Análisis de los factores de riesgo de lesión hepática en una población multiétnica tratada con fármacos antituberculosos (TUBILI)

La tuberculosis (TB) es la segunda causa de muerte en el mundo por un solo agente infeccioso en 2022, después de la COVID-19. Se estima que en 2022 la tuberculosis afectó a 10,6 millones de personas, de las cuales 1,3 millones murieron a causa de ella, a pesar de la adopción por parte de la OMS de la Estrategia Fin a la Tuberculosis. La terapia estandarizada implica un régimen de tratamiento de isoniazida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA) durante 2 meses, luego INH y RMP durante al menos 4 a 7 meses adicionales [3]. Aunque el 85% de los casos de tuberculosis se tratan con éxito, la morbilidad significativa derivada de eventos adversos relacionados con el tratamiento, como hepatotoxicidad, reacciones cutáneas y trastornos gastrointestinales y neurológicos, reduce la eficacia de la terapia. En el 11% de los pacientes que reciben INH, RMP y PZA en combinación, la hepatotoxicidad es el efecto adverso más frecuente que provoca la interrupción del fármaco. Uno de los subtipos más prevalentes de hepatotoxicidad idiosincrásica es causado por fármacos antituberculosos. Hay muchos factores que contribuyen al desarrollo de daño hepático y que están relacionados tanto con el fármaco como con las características del paciente. En cuanto a los factores relacionados con los fármacos, la acetilhidrazina, generada por NAT2, se considera ampliamente un metabolito crucial de la INH que contribuye a la lesión hepática inducida por fármacos (DILI). Dada la importancia de la acetilación en el metabolismo de la INH, varios estudios han investigado los polimorfismos de pérdida de función de NAT2 como posibles factores de riesgo para la DILI anti-TB. Además, la edad avanzada, el sexo femenino, el mal estado nutricional, la infección por VHB o VHC, la infección por VIH, la enfermedad hepática crónica y el alcoholismo son factores ambientales, fisiológicos y patológicos que contribuyen a la incidencia de DILI anti-TB. Las características geográficas y étnicas también influyen en la aparición de DILI. Este evento también se atribuye a los polimorfismos observados a nivel de genes que codifican enzimas metabólicas. Es de destacar que la mayoría de los estudios disponibles en la literatura se han realizado en áreas geográficas asiáticas, donde la tuberculosis se considera un motivo de gran preocupación debido a su alta incidencia. Además, es bien sabido que la población china está compuesta comúnmente de acetiladores rápidos NAT2, lo que muestra una menor susceptibilidad al desarrollo de DILI anti-TB. Todavía existe una considerable controversia e incertidumbre sobre el papel potencial que el estado acetilador de los individuos (rápido o lento) puede desempeñar en la hepatotoxicidad inducida por INH, dado que los resultados de estudios previos han mostrado una variabilidad tan considerable.

Debido a la imposibilidad de tratar la lesión hepática, la única estrategia de recuperación es la suspensión del fármaco en pacientes con tuberculosis; su prevención es fundamental para evitar esta afección. Para prevenir la progresión de la enfermedad, aumentar la eficacia del tratamiento y reducir la mortalidad, la detección de factores de riesgo en los pacientes puede resultar extremadamente útil. En consecuencia, el objetivo del presente estudio es determinar la asociación entre la incidencia de DILI anti-TB y posibles factores ambientales, fisiológicos y patológicos. Desde 2020, se realiza el seguimiento de una cohorte de pacientes en el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Luigi Sacco de Milán, Italia. Además, a pesar de la caracterización multiétnica de la cohorte incluida en este estudio, la alta prevalencia de pacientes caucásicos (que también presentan una mayor frecuencia de acetiladores lentos) puede proporcionar una perspectiva complementaria a los estudios publicados anteriormente, centrados principalmente en poblaciones asiáticas. Con base en esta cohorte, realizamos un estudio de casos y controles anidado para comprender el papel de varios factores relacionados con el fármaco y el huésped en el DILI.