Анализ факторов риска поражения печени у полиэтнической популяции, получающей противотуберкулезные препараты (TUBILI)

Туберкулез (ТБ) станет второй по значимости причиной смертности от одного инфекционного агента в мире в 2022 году после COVID-19. По оценкам, в 2022 году туберкулезом заболеют 10,6 миллиона человек, из которых 1,3 миллиона умерли от него, несмотря на принятие ВОЗ Стратегии по ликвидации туберкулеза. Стандартизированная терапия включает схему лечения изониазидом (ИНГ), рифампином (РИФ), этамбутолом (ЭМБ) и пиразинамидом (ПЗА) в течение 2 месяцев, затем изониазидом и РМП в течение как минимум дополнительных 4-7 месяцев [3]. Несмотря на то, что 85% случаев туберкулеза успешно излечиваются, значительная заболеваемость от побочных эффектов, связанных с лечением, таких как гепатотоксичность, кожные реакции, желудочно-кишечные и неврологические расстройства, снижает эффективность терапии. У 11% пациентов, получающих ИНГ, РМП и ПЗА в комбинации, гепатотоксичность является наиболее частым побочным эффектом, приводящим к отмене препарата. Один из наиболее распространенных подтипов идиосинкразической гепатотоксичности обусловлен противотуберкулезными препаратами. Существует множество факторов, способствующих развитию поражения печени, связанных как с препаратом, так и с особенностями пациента. Что касается факторов, связанных с приемом лекарств, то ацетилгидразин, вырабатываемый NAT2, широко считается важнейшим метаболитом изониазида, который способствует лекарственно-индуцированному повреждению печени (ЛПП). Учитывая важность ацетилирования в метаболизме INH, в нескольких исследованиях изучались полиморфизмы потери функции NAT2 как возможные факторы риска развития противотуберкулезного ЛПП. Кроме того, пожилой возраст, женский пол, плохое питание, инфекция ВГВ или ВГС, ВИЧ-инфекция, хроническое заболевание печени и алкоголизм являются факторами окружающей среды, физиологическими и патологическими факторами, способствующими заболеваемости противотуберкулезным ЛПП. Географические и этнические характеристики также играют роль в возникновении ЛПП. Это событие также связывают с полиморфизмом, наблюдаемым на уровне генов, кодирующих метаболические ферменты. Следует отметить, что большинство исследований, доступных в литературе, были проведены в азиатских географических регионах, где туберкулез считается вызывающим серьезную озабоченность из-за его высокой заболеваемости. Более того, хорошо известно, что население Китая обычно состоит из быстрых ацетилаторов NAT2, что демонстрирует меньшую восприимчивость к развитию противотуберкулезного ЛПП. До сих пор существуют значительные разногласия и неопределенность относительно потенциальной роли, которую статус ацетилирования у людей (быстрый или медленный) может играть в гепатотоксичности, вызванной изониазином, учитывая тот факт, что результаты предыдущих исследований показали столь значительную вариабельность.

В связи с невозможностью лечения поражения печени единственной стратегией восстановления является отмена препарата у больных туберкулезом; его профилактика необходима для предотвращения этого состояния. Для предотвращения прогрессирования заболевания, повышения эффективности лечения и снижения смертности чрезвычайно полезным может оказаться скрининг пациентов на наличие факторов риска. Следовательно, цель настоящего исследования состоит в том, чтобы определить связь между заболеваемостью противотуберкулезным ЛПП и потенциальными экологическими, физиологическими и патологическими факторами. С 2020 года за группой пациентов ведется наблюдение в отделении инфекционных болезней больницы Луиджи Сакко в Милане, Италия. Более того, несмотря на многоэтнический характер когорты, включенной в это исследование, высокая распространенность пациентов европеоидной расы (у которых также наблюдается более высокая частота медленных ацетиляторов) может обеспечить дополнительную перспективу к ранее опубликованным исследованиям, в основном сосредоточенным на азиатских популяциях. На основе этой когорты мы провели гнездовое исследование «случай-контроль», чтобы понять роль нескольких факторов, связанных с лекарством и хозяином, в ЛПП.