Analýza rizikových faktorů poškození jater u multietnické populace léčené antituberkulotiky (TUBILI)

Tuberkulóza (TBC) je v roce 2022 po COVID-19 druhou nejčastější příčinou úmrtí na jeden infekční agens. Odhaduje se, že v roce 2022 onemocnění TBC postihlo 10,6 milionu lidí, z nichž 1,3 milionu na něj zemřelo, a to i přes přijetí Strategie ukončení TBC WHO. Standardizovaná terapie zahrnuje léčebný režim isoniazid (INH), rifampin (RIF), ethambutol (EMB) a pyrazinamid (PZA) po dobu 2 měsíců, poté INH a RMP po dobu minimálně dalších 4–7 měsíců [3]. I když je 85 % případů TBC úspěšně léčeno, významná morbidita z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, jako je hepatotoxicita, kožní reakce a gastrointestinální a neurologické poruchy, snižuje účinnost terapie. U 11 % pacientů užívajících INH, RMP a PZA v kombinaci je hepatotoxicita nejčastějším nežádoucím účinkem, který vede k vysazení léku. Jeden z nejrozšířenějších podtypů idiosynkratické hepatotoxicity je způsoben léky proti TBC. Existuje mnoho faktorů přispívajících k rozvoji poškození jater, které souvisejí jak s lékem, tak s charakteristikami pacienta. Pokud jde o faktory související s drogami, acetylhydrazin, který je generován NAT2, je široce považován za klíčový metabolit INH, který přispívá k poškození jater vyvolanému léčivem (DILI). Vzhledem k důležitosti acetylace v metabolismu INH zkoumalo několik studií polymorfismy ztráty funkce NAT2 jako možné rizikové faktory pro anti-TB DILI. Kromě toho jsou environmentální, fyziologické a patologické faktory přispívající k výskytu anti-TB DILI pokročilý věk, ženské pohlaví, špatný nutriční stav, infekce HBV nebo HCV, infekce HIV, chronické onemocnění jater a alkoholismus. Svou roli ve výskytu DILI hrají také geografické a etnické charakteristiky. Tato událost je také připisována polymorfismům pozorovaným na úrovni genů kódujících metabolické enzymy. Je třeba poznamenat, že většina studií dostupných v literatuře byla provedena v asijských zeměpisných oblastech, kde je TBC považována za velmi znepokojující kvůli svému vysokému výskytu. Navíc je dobře známo, že čínská populace se běžně skládá z rychlých acetylátorů NAT2, které vykazují nižší náchylnost k rozvoji anti-TB DILI. Stále existuje značná kontroverze a nejistota ohledně potenciální role, kterou může stav acetylátoru jednotlivců (rychlý nebo pomalý) hrát v INH-indukované hepatotoxicitě, vzhledem ke skutečnosti, že výsledky předchozích studií ukázaly tak značnou variabilitu.

Vzhledem k nemožnosti léčit poškození jater je jedinou strategií obnovy vysazení léku u pacientů s tuberkulózou; jeho prevence je nezbytná pro zamezení tohoto stavu. Aby se zabránilo progresi onemocnění, zvýšila účinnost léčby a snížila úmrtnost, může být mimořádně užitečné screening pacientů na rizikové faktory. V důsledku toho je cílem současné studie určit souvislost mezi výskytem anti-TB DILI a potenciálními environmentálními, fyziologickými a patologickými faktory. Od roku 2020 je skupina pacientů sledována na oddělení infekčních nemocí nemocnice Luigi Sacco v Miláně v Itálii. Navíc, navzdory multietnické charakterizaci kohorty zařazené do této studie, může vysoká prevalence bělošských pacientů (kteří také představují vyšší frekvenci pomalých acetylátorů) poskytnout doplňkovou perspektivu k dříve publikovaným studiím, většinou zaměřeným na asijské populace. Na základě této kohorty jsme provedli vnořenou případovou kontrolní studii, abychom pochopili roli několika faktorů souvisejících s drogami a hostitelem v DILI.