Análise dos fatores de risco de lesão hepática em uma população multiétnica tratada com medicamentos antituberculose (TUBILI)

A tuberculose (TB) é a segunda principal causa de morte no mundo por um único agente infeccioso em 2022, depois da COVID-19. Em 2022, estimou-se que a tuberculose afectou 10,6 milhões de pessoas, das quais 1,3 milhões morreram por causa dela, apesar da adopção pela OMS da Estratégia para Acabar com a TB. A terapia padronizada envolve um regime de tratamento de isoniazida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) e pirazinamida (PZA) por 2 meses, depois INH e RMP por pelo menos mais 4-7 meses [3]. Embora 85% dos casos de TB sejam tratados com sucesso, a morbidade significativa causada por eventos adversos relacionados ao tratamento, como hepatotoxicidade, reações cutâneas e distúrbios gastrointestinais e neurológicos, reduz a eficácia da terapia. Em 11% dos pacientes que recebem INH, RMP e PZA em combinação, a hepatotoxicidade é o efeito adverso mais frequente que resulta na descontinuação do medicamento. Um dos subtipos mais prevalentes de hepatotoxicidade idiossincrática é causado por medicamentos anti-TB. Existem muitos fatores que contribuem para o desenvolvimento de lesão hepática que estão relacionados tanto ao medicamento quanto às características do paciente. Quanto aos fatores relacionados aos medicamentos, a acetilidrazina, que é gerada pelo NAT2, é amplamente considerada um metabólito crucial da INH que contribui para a lesão hepática induzida por medicamentos (DILI). Dada a importância da acetilação no metabolismo da INH, vários estudos investigaram os polimorfismos de perda de função do NAT2 como possíveis fatores de risco para DILI anti-TB. Além disso, a idade avançada, o sexo feminino, o mau estado nutricional, a infecção por HBV ou HCV, a infecção por HIV, a doença hepática crónica e o alcoolismo são factores ambientais, fisiológicos e patológicos que contribuem para a incidência de anti-TB DILI. As características geográficas e étnicas também desempenham um papel na ocorrência de DILI. Este evento também é atribuído aos polimorfismos observados ao nível dos genes que codificam enzimas metabólicas. É digno de nota que a maioria dos estudos disponíveis na literatura foram realizados em áreas geográficas asiáticas, onde a TB é considerada de grande preocupação devido à sua elevada incidência. Além disso, é bem sabido que a população chinesa é comumente composta por acetiladores rápidos NAT2, apresentando menor suscetibilidade ao desenvolvimento de DILI anti-TB. Ainda existe considerável controvérsia e incerteza quanto ao papel potencial que o status acetilador dos indivíduos (rápido ou lento) pode desempenhar na hepatotoxicidade induzida pela INH, dado o fato de que os resultados de estudos anteriores mostraram uma variabilidade tão considerável.

Devido à impossibilidade de tratamento da lesão hepática, a única estratégia de recuperação é a suspensão da medicação em pacientes com tuberculose; sua prevenção é essencial para evitar essa condição. Para prevenir a progressão da doença, aumentar a eficiência do tratamento e reduzir a mortalidade, a triagem dos pacientes quanto a fatores de risco pode ser extremamente útil. Consequentemente, o objetivo do presente estudo é determinar a associação entre a incidência de anti-TB DILI e potenciais fatores ambientais, fisiológicos e patológicos. Desde 2020, uma coorte de pacientes tem sido acompanhada no Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Luigi Sacco, em Milão, Itália. Além disso, apesar da caracterização multiétnica da coorte incluída neste estudo, a elevada prevalência de pacientes caucasianos (que também apresentam maior frequência de acetiladores lentos) pode fornecer uma perspectiva complementar aos estudos publicados anteriormente, principalmente com foco em populações asiáticas. Com base nesta coorte, realizamos um estudo de caso-controle aninhado para compreender o papel de vários fatores relacionados ao medicamento e ao hospedeiro na DILI.