Analyse des facteurs de risque de lésions hépatiques dans une population multiethnique traitée avec des médicaments antituberculeux (TUBILI)

La tuberculose (TB) est la deuxième cause mondiale de décès dû à un seul agent infectieux en 2022, après le COVID-19. En 2022, on estimait que la tuberculose touchait 10,6 millions de personnes, dont 1,3 million en sont mortes, malgré l'adoption par l'OMS de la stratégie pour mettre fin à la tuberculose. Le traitement standardisé implique un schéma thérapeutique à base d'isoniazide (INH), de rifampicine (RIF), d'éthambutol (EMB) et de pyrazinamide (PZA) pendant 2 mois, puis d'INH et de RMP pendant au moins 4 à 7 mois supplémentaires [3]. Même si 85 % des cas de tuberculose sont traités avec succès, une morbidité importante due aux événements indésirables liés au traitement, tels que l'hépatotoxicité, les réactions cutanées et les troubles gastro-intestinaux et neurologiques, réduit l'efficacité du traitement. Chez 11 % des patients recevant de l'INH, de la RMP et du PZA en association, l'hépatotoxicité est l'effet indésirable le plus fréquent entraînant l'arrêt du traitement. L’un des sous-types d’hépatotoxicité idiosyncratique les plus répandus est provoqué par les médicaments antituberculeux. De nombreux facteurs contribuent au développement de lésions hépatiques et sont liés à la fois au médicament et aux caractéristiques du patient. En ce qui concerne les facteurs liés au médicament, l'acétylhydrazine, générée par NAT2, est largement considérée comme un métabolite crucial de l'INH qui contribue aux lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI). Compte tenu de l’importance de l’acétylation dans le métabolisme de l’INH, plusieurs études ont étudié les polymorphismes de perte de fonction de NAT2 comme facteurs de risque possibles de DILI anti-TB. De plus, l'âge avancé, le sexe féminin, un mauvais état nutritionnel, l'infection par le VHB ou le VHC, l'infection par le VIH, les maladies hépatiques chroniques et l'alcoolisme sont des facteurs environnementaux, physiologiques et pathologiques contribuant à l'incidence des anti-TB DILI. Les caractéristiques géographiques et ethniques jouent également un rôle dans la survenue du DILI. Cet événement est également attribué aux polymorphismes observés au niveau des gènes codant pour les enzymes métaboliques. Il convient de noter que la plupart des études disponibles dans la littérature ont été menées dans des zones géographiques asiatiques, où la tuberculose est considérée comme très préoccupante en raison de sa forte incidence. De plus, il est bien connu que la population chinoise est généralement composée d’acétylateurs rapides NAT2, montrant une moindre susceptibilité au développement de DILI anti-TB. Il existe encore une controverse et une incertitude considérables concernant le rôle potentiel que le statut acétylant des individus (rapide ou lent) peut jouer dans l'hépatotoxicité induite par l'INH, étant donné que les résultats d'études antérieures ont montré une variabilité considérable.

En raison de l’impossibilité de traiter les lésions hépatiques, la seule stratégie de guérison est l’arrêt du traitement chez les patients tuberculeux ; sa prévention est essentielle pour éviter cette condition. Pour prévenir la progression de la maladie, augmenter l’efficacité du traitement et réduire la mortalité, le dépistage des facteurs de risque chez les patients peut s’avérer extrêmement utile. Par conséquent, l'objectif de la présente étude est de déterminer l'association entre l'incidence du DILI anti-TB et les facteurs environnementaux, physiologiques et pathologiques potentiels. Depuis 2020, une cohorte de patients est suivie dans le service des maladies infectieuses de l'hôpital Luigi Sacco de Milan, en Italie. De plus, malgré la caractérisation multiethnique de la cohorte incluse dans cette étude, la forte prévalence de patients de race blanche (qui présentent également une plus grande fréquence d'acétylateurs lents) peut offrir une perspective complémentaire aux études publiées précédemment, se concentrant principalement sur les populations asiatiques. Sur la base de cette cohorte, nous avons réalisé une étude cas-témoins imbriquée pour comprendre le rôle de plusieurs facteurs liés au médicament et à l'hôte dans le DILI.