Analys av riskfaktorer för leverskador i en multietnisk befolkning som behandlas med antituberkulosläkemedel (TUBILI)

Tuberkulos (TB) är världens näst vanligaste dödsorsak från ett enda smittämne 2022, efter COVID-19. År 2022 beräknades TB-sjukdomen drabba 10,6 miljoner människor, av vilka 1,3 miljoner dog på grund av den, trots WHO:s antagande av End TB-strategin. Den standardiserade behandlingen innefattar en behandlingsregim av isoniazid (INH), rifampin (RIF), etambutol (EMB) och pyrazinamid (PZA) i 2 månader, därefter INH och RMP i minst ytterligare 4-7 månader [3]. Även om 85 % av TB-fallen behandlas framgångsrikt, minskar signifikant sjuklighet från behandlingsrelaterade biverkningar, såsom levertoxicitet, hudreaktioner och gastrointestinala och neurologiska störningar, behandlingens effektivitet. Hos 11 % av patienterna som får INH, RMP och PZA i kombination, är levertoxicitet den vanligaste biverkningen som leder till att läkemedel avbryts. En av de vanligaste undertyperna av idiosynkratisk hepatotoxicitet orsakas av anti-TB-läkemedel. Det finns många faktorer som bidrar till utvecklingen av leverskada som är relaterade både till läkemedlet och till patientens egenskaper. När det gäller läkemedelsrelaterade faktorer anses acetylhydrazin, som genereras av NAT2, allmänt vara en avgörande INH-metabolit som bidrar till läkemedelsinducerad leverskada (DILI). Med tanke på vikten av acetylering i INH-metabolism har flera studier undersökt NAT2-förlust av funktionspolymorfismer som möjliga riskfaktorer för anti-TB DILI. Dessutom är hög ålder, kvinnligt kön, dåligt näringstillstånd, HBV- eller HCV-infektion, HIV-infektion, kronisk leversjukdom och alkoholism miljömässiga, fysiologiska och patologiska faktorer som bidrar till incidensen av anti-TB DILI. Geografiska och etniska egenskaper spelar också en roll i förekomsten av DILI. Denna händelse tillskrivs också de polymorfismer som observerats på nivån för gener som kodar för metaboliska enzymer. Det bör noteras att de flesta studier som finns tillgängliga i litteraturen har utförts i asiatiska geografiska områden, där TB anses vara ett stort problem på grund av dess höga förekomst. Dessutom är det välkänt att den kinesiska befolkningen vanligtvis består av NAT2 snabba acetylatorer, vilket visar en lägre känslighet för utvecklingen av anti-TB DILI. Det finns fortfarande betydande kontroverser och osäkerhet om den potentiella roll som acetylatorstatus hos individer (snabb eller långsam) kan spela i INH-inducerad levertoxicitet, givet det faktum att resultaten från tidigare studier har visat så stor variation.

På grund av omöjligheten att behandla leverskada är den enda återhämtningsstrategin att läkemedel avbryts hos tuberkulospatienter; dess förebyggande är avgörande för att undvika detta tillstånd. För att förhindra att sjukdomen fortskrider, öka behandlingens effektivitet och minska dödligheten kan screening av patienter för riskfaktorer vara extremt användbart. Följaktligen är den aktuella studiens syfte att fastställa sambandet mellan anti-TB DILI-incidens och potentiella miljömässiga, fysiologiska och patologiska faktorer. Sedan 2020 har en kohort av patienter följts på avdelningen för infektionssjukdomar vid Luigi Sacco-sjukhuset i Milano, Italien. Dessutom, trots den multietniska karakteriseringen av kohorten som ingick i denna studie, kan den höga prevalensen av kaukasiska patienter (som också uppvisar en större frekvens av långsamma acetylatorer) ge ett komplementärt perspektiv till tidigare publicerade studier, främst med fokus på asiatiska populationer. Baserat på denna kohort utförde vi en kapslad fallkontrollstudie för att förstå rollen av flera läkemedels- och värdrelaterade faktorer i DILI.