Tuberkuloosilääkkeillä hoidetun monietnisen väestön maksavaurion riskitekijöiden analyysi (TUBILI)

Tuberkuloosi (TB) on COVID-19:n jälkeen maailman toiseksi yleisin kuolinsyy yksittäisen tartuntatautien aiheuttamaan vuonna 2022. Vuonna 2022 tuberkuloosin arvioitiin sairastavan 10,6 miljoonaa ihmistä, joista 1,3 miljoonaa kuoli siihen huolimatta WHO:n hyväksymästä tuberkuloosin lopetusstrategiasta. Standardisoitu hoito sisältää isoniatsidin (INH), rifampiinin (RIF), etambutolin (EMB) ja pyratsiiniamidin (PZA) hoito-ohjelman 2 kuukauden ajan, sitten INH:n ja RMP:n vähintään 4–7 kuukauden ajan [3]. Vaikka 85 % tuberkuloositapauksista hoidetaan onnistuneesti, merkittävä sairastuvuus hoitoon liittyviin haittatapahtumiin, kuten maksatoksisuus, ihoreaktiot sekä ruoansulatuskanavan ja neurologiset sairaudet, heikentää hoidon tehoa. 11 %:lla potilaista, jotka saavat INH-, RMP- ja PZA-hoitoa yhdessä, maksatoksisuus on yleisin haittavaikutus, joka johtaa lääkkeen käytön lopettamiseen. Yksi yleisimmistä idiosynkraattisen hepatotoksisuuden alatyypeistä on tuberkuloosilääkkeiden aiheuttama. On monia tekijöitä, jotka vaikuttavat maksavaurion kehittymiseen, jotka liittyvät sekä lääkkeeseen että potilaan ominaisuuksiin. Mitä tulee lääkkeisiin liittyviin tekijöihin, asetyylihydratsiinia, jota NAT2 tuottaa, pidetään laajalti ratkaisevana INH-metaboliitina, joka edistää lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota (DILI). Ottaen huomioon asetylaation merkityksen INH-aineenvaihdunnassa, useat tutkimukset ovat tutkineet NAT2:n toiminnan polymorfismien menetystä mahdollisina anti-TB DILI:n riskitekijöinä. Lisäksi korkea ikä, naissukupuoli, huono ravitsemustila, HBV- tai HCV-infektio, HIV-infektio, krooninen maksasairaus ja alkoholismi ovat ympäristöllisiä, fysiologisia ja patologisia tekijöitä, jotka vaikuttavat anti-TB DILI:n esiintymiseen. Myös maantieteelliset ja etniset ominaisuudet vaikuttavat DILI:n esiintymiseen. Tämä tapahtuma johtuu myös metabolisia entsyymejä koodaavien geenien tasolla havaittuista polymorfismista. On huomattava, että suurin osa kirjallisuudessa saatavilla olevista tutkimuksista on tehty Aasian maantieteellisillä alueilla, joilla tuberkuloosia pidetään erittäin huolestuttavana sen korkean esiintyvyyden vuoksi. Lisäksi tiedetään hyvin, että kiinalainen väestö koostuu yleensä nopeista NAT2-asetylaattoreista, jotka osoittavat alhaisempaa herkkyyttä anti-TB DILI:n kehittymiselle. On edelleen huomattavaa kiistaa ja epävarmuutta koskien yksilöiden asetylaattoristatuksen (nopea tai hidas) mahdollista merkitystä INH:n aiheuttamassa maksatoksisessa vaikutuksessa, koska aikaisempien tutkimusten tulokset ovat osoittaneet tällaista huomattavaa vaihtelua.

Maksavaurion hoidon mahdottomuuden vuoksi ainoa toipumisstrategia on lääkkeiden lopettaminen tuberkuloosipotilailla; sen ehkäisy on välttämätöntä tämän tilan välttämiseksi. Potilaiden riskitekijöiden seulonta voi olla erittäin hyödyllistä taudin etenemisen estämiseksi, hoidon tehokkuuden lisäämiseksi ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää TB DILI:n vastaisen ilmaantuvuuden ja mahdollisten ympäristöllisten, fysiologisten ja patologisten tekijöiden välinen yhteys. Vuodesta 2020 lähtien potilasjoukkoa on seurattu Luigi Sacco -sairaalan infektiotautien osastolla Milanossa, Italiassa. Lisäksi huolimatta tähän tutkimukseen osallistuneen kohortin monietnisestä luonnehdinnasta, valkoihoisten potilaiden suuri esiintyvyys (joilla myös esiintyy useammin hitaita asetyloijia) voi tarjota täydentävän näkökulman aiemmin julkaistuihin tutkimuksiin, jotka keskittyvät enimmäkseen aasialaisiin populaatioihin. Tämän kohortin perusteella suoritimme sisäkkäisen tapauskontrollitutkimuksen ymmärtääksemme useiden lääkkeisiin ja isäntään liittyvien tekijöiden roolin DILI:ssä.