Analyse van risicofactoren voor leverbeschadiging in een multi-etnische populatie die wordt behandeld met antituberculosemedicijnen (TUBILI)

Tuberculose (tbc) is in 2022 de tweede belangrijkste doodsoorzaak ter wereld door één enkele infectieuze ziekteverwekker, na COVID-19. In 2022 trof de tuberculoseziekte naar schatting 10,6 miljoen mensen, van wie er 1,3 miljoen als gevolg daarvan stierven, ondanks de goedkeuring door de WHO van de End TB Strategy. De gestandaardiseerde therapie omvat een behandelschema van isoniazide (INH), rifampicine (RIF), ethambutol (EMB) en pyrazinamide (PZA) gedurende 2 maanden, daarna INH en RMP gedurende nog eens minimaal 4-7 maanden [3]. Hoewel 85% van de tuberculosegevallen met succes wordt behandeld, vermindert de aanzienlijke morbiditeit als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen, zoals hepatotoxiciteit, huidreacties en gastro-intestinale en neurologische aandoeningen, de werkzaamheid van de therapie. Bij 11% van de patiënten die INH, RMP en PZA in combinatie krijgen, is hepatotoxiciteit de meest voorkomende bijwerking die resulteert in stopzetting van het geneesmiddel. Een van de meest voorkomende subtypes van idiosyncratische hepatotoxiciteit wordt veroorzaakt door anti-TB-medicijnen. Er zijn veel factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van leverbeschadiging en die zowel verband houden met het geneesmiddel als met de kenmerken van de patiënt. Wat geneesmiddelengerelateerde factoren betreft, wordt acetylhydrazine, dat wordt gegenereerd door NAT2, algemeen beschouwd als een cruciale INH-metaboliet die bijdraagt ​​aan door geneesmiddelen geïnduceerde leverschade (DILI). Gezien het belang van acetylering in het INH-metabolisme, hebben verschillende onderzoeken NAT2-functieverliespolymorfismen onderzocht als mogelijke risicofactoren voor anti-tbc-DILI. Bovendien zijn hoge leeftijd, vrouwelijk geslacht, slechte voedingsstatus, HBV- of HCV-infectie, HIV-infectie, chronische leverziekte en alcoholisme omgevings-, fysiologische en pathologische factoren die bijdragen aan de incidentie van DILI tegen tuberculose. Geografische en etnische kenmerken spelen ook een rol bij het optreden van DILI. Deze gebeurtenis wordt ook toegeschreven aan de polymorfismen die worden waargenomen op het niveau van genen die coderen voor metabolische enzymen. Merk op dat de meeste onderzoeken die in de literatuur beschikbaar zijn, zijn uitgevoerd in Aziatische geografische gebieden, waar tuberculose als zeer zorgwekkend wordt beschouwd vanwege de hoge incidentie ervan. Bovendien is het algemeen bekend dat de Chinese bevolking gewoonlijk bestaat uit NAT2-snelle acetylatoren, wat een lagere gevoeligheid vertoont voor de ontwikkeling van anti-tbc-DILI. Er bestaat nog steeds aanzienlijke controverse en onzekerheid over de mogelijke rol die de acetylatorstatus van individuen (snel of langzaam) kan spelen bij door INH geïnduceerde hepatotoxiciteit, gegeven het feit dat de resultaten van eerdere onderzoeken zo'n aanzienlijke variabiliteit hebben aangetoond.

Vanwege de onmogelijkheid om leverschade te behandelen, is de enige herstelstrategie het staken van de medicatie bij tuberculosepatiënten; de preventie ervan is essentieel om deze aandoening te vermijden. Om de progressie van de ziekte te voorkomen, de efficiëntie van de behandeling te verhogen en de mortaliteit te verminderen, kan het screenen van patiënten op risicofactoren uiterst nuttig zijn. Het doel van de huidige studie is dan ook om het verband vast te stellen tussen de incidentie van DILI tegen tuberculose en mogelijke omgevings-, fysiologische en pathologische factoren. Sinds 2020 wordt een cohort patiënten gevolgd op de afdeling Infectieziekten van het Luigi Sacco-ziekenhuis in Milaan, Italië. Bovendien kan, ondanks de multi-etnische karakterisering van het cohort dat aan dit onderzoek deelneemt, de hoge prevalentie van blanke patiënten (die ook een grotere frequentie van langzame acetylatoren vertonen) een complementair perspectief bieden op eerder gepubliceerde onderzoeken, die zich vooral richten op Aziatische populaties. Op basis van dit cohort hebben we een geneste case-control studie uitgevoerd om de rol van verschillende geneesmiddel- en gastheergerelateerde factoren bij DILI te begrijpen.