Analyse af risikofaktorer for leverskade i en multietnisk befolkning behandlet med antituberkulosemedicin (TUBILI)

Tuberkulose (TB) er verdens næststørste dødsårsag fra et enkelt smitsomt agens i 2022 efter COVID-19. I 2022 blev TB-sygdom anslået til at påvirke 10,6 millioner mennesker, hvoraf 1,3 millioner døde på grund af den, på trods af WHO's vedtagelse af End TB-strategien. Den standardiserede behandling involverer et behandlingsregime med isoniazid (INH), rifampin (RIF), ethambutol (EMB) og pyrazinamid (PZA) i 2 måneder, derefter INH og RMP i mindst yderligere 4-7 måneder [3]. Selvom 85 % af TB-tilfældene behandles med succes, reducerer signifikant morbiditet fra behandlingsrelaterede bivirkninger, såsom hepatotoksicitet, hudreaktioner og gastrointestinale og neurologiske lidelser, behandlingens effektivitet. Hos 11 % af patienterne, der får INH, RMP og PZA i kombination, er hepatotoksicitet den hyppigste bivirkning, der resulterer i seponering af lægemidlet. En af de mest udbredte undertyper af idiosynkratisk hepatotoksicitet er forårsaget af anti-TB-lægemidler. Der er mange faktorer, der bidrager til udviklingen af ​​leverskade, som er relateret både til lægemidlet og til patientens egenskaber. Med hensyn til lægemiddelrelaterede faktorer anses acetylhydrazin, som genereres af NAT2, i vid udstrækning som en afgørende INH-metabolit, der bidrager til lægemiddelinduceret leverskade (DILI). I betragtning af vigtigheden af ​​acetylering i INH-metabolisme har flere undersøgelser undersøgt NAT2-tab af funktionspolymorfismer som mulige risikofaktorer for anti-TB DILI. Derudover er fremskreden alder, kvindeligt køn, dårlig ernæringsstatus, HBV- eller HCV-infektion, HIV-infektion, kronisk leversygdom og alkoholisme miljømæssige, fysiologiske og patologiske faktorer, der bidrager til forekomsten af ​​anti-TB DILI. Geografiske og etniske karakteristika spiller også en rolle i forekomsten af ​​DILI. Denne begivenhed tilskrives også polymorfismer observeret på niveauet af gener, der koder for metaboliske enzymer. Det skal bemærkes, at de fleste undersøgelser, der er tilgængelige i litteraturen, er blevet udført i asiatiske geografiske områder, hvor TB anses for at være af stor bekymring på grund af dens høje forekomst. Desuden er det velkendt, at den kinesiske befolkning almindeligvis er sammensat af NAT2 hurtige acetylatorer, hvilket viser en lavere modtagelighed for udviklingen af ​​anti-TB DILI. Der er stadig betydelig kontrovers og usikkerhed med hensyn til den potentielle rolle, som individers acetylatorstatus (hurtig eller langsom) kan spille i INH-induceret hepatotoksicitet, givet det faktum, at resultaterne af tidligere undersøgelser har vist så stor variation.

På grund af umuligheden af ​​at behandle leverskade, er den eneste genopretningsstrategi seponering af medicin hos tuberkulosepatienter; dets forebyggelse er afgørende for at undgå denne tilstand. For at forhindre udviklingen af ​​sygdommen, øge effektiviteten af ​​behandlingen og reducere dødeligheden, kan screening af patienter for risikofaktorer være yderst nyttig. Derfor er den nuværende undersøgelses mål at bestemme sammenhængen mellem anti-TB DILI forekomst og potentielle miljømæssige, fysiologiske og patologiske faktorer. Siden 2020 er en kohorte af patienter blevet fulgt i afdelingen for infektionssygdomme på Luigi Sacco Hospital i Milano, Italien. På trods af den multi-etniske karakterisering af den kohorte, der er indskrevet i denne undersøgelse, kan den høje forekomst af kaukasiske patienter (som også præsenterer en større frekvens af langsomme acetylatorer) give et komplementært perspektiv til tidligere offentliggjorte undersøgelser, mest med fokus på asiatiske befolkninger. Baseret på denne kohorte udførte vi en indlejret case-kontrol undersøgelse for at forstå rollen af ​​flere lægemiddel- og værtsrelaterede faktorer i DILI.