CTX-009 联合吉西他滨、顺铂和 Durvalumab 作为不可切除或转移性胆道癌患者的一线治疗

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 CTX-009 与 durvalumab、吉西他滨和顺铂联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
2. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
3. 入组时经组织学或细胞学证实（可接受外部病理学报告）的不可切除的晚期、转移性或复发性 BTC，且之前未在转移性环境中接受过治疗。
4. 根据 RECIST v1.1，患者必须具有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）准确测量的病灶≥20 mm（通过胸部 X 光检查≥2 厘米），或通过 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺≥10 毫米（≥1 厘米）。
5. ECOG 表现状态 ≤2

6. 患者必须在治疗后 14 天内具有足够的器官和骨髓功能，如下所述（患者必须在实验室测试前 14 天内未接受 G-CSF 治疗）

   • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
   • 血小板≥100,000/mcL
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。
   • 白细胞≥3,000/mm3
   • 总胆红素 ≤ 1.5 机构正常上限 (ULN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构 ULN（≤5 × ULN，有肝转移）
   • 计算的肌酐清除率 ≥ 60mL/min（根据 Cockcroft-Gault 测定）
   • 试纸检测尿蛋白 ≤ 1+
   • 血清淀粉酶和脂肪酶水平 ≤ 1.5 X ULN
   • 血清白蛋白≥3.0g/dL

7. 没有持续活跃感染的证据。

   • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
   • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
8. 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。 如果中枢神经系统（CNS）定向治疗后的后续脑部成像显示没有进展证据，则无症状且得到控制的脑癌患者就有资格入选。

9. CTX-009 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的其他治疗药物具有致畸性，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前使用适当的避孕措施（激素或屏障节育方法；禁欲），以确保研究参与的持续时间，以及 CTX-009 给药完成后的 4 个月。 （请参阅 MD 安德森机构政策# CLN1114 妊娠评估政策）。 这包括从月经开始（最早 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

   • 绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。
   • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
   • 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）。
   • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。
   • 批准的节育方法如下：激素避孕（即避孕药、注射、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入或注射避孕药，以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
10. 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及 CTX-009 给药完成后 4 个月内使用适当的避孕措施。

排除标准：

1. 当前恶性肿瘤的既往治疗情况。 先前接受过围手术期治疗（辅助和新辅助）的患者符合资格。
2. 有活动性间质性肺病史。
3. 特发性肺纤维化、药物性肺炎、机化性肺炎病史或基线影像学显示活动性肺炎证据
4. 第 1 天后 28 天内进行过重大手术干预（胆道支架置入、胆道支架交换和内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 不被视为重大手术干预）
5. 经皮肝穿刺胆道引流管（PTBD）患者
6. 有症状或不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移（但是，无症状 CNS 转移的患者可以参加，前提是在筛选前至少 4 周停止全身皮质类固醇治疗，并且患者的放射学和神经学稳定或改善）。 除非有症状，否则筛查不需要进行头部成像。
7. 存在需要全身治疗的活动性感染（乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒除外）
8. 已知 HIV（人类免疫缺陷病毒）血清学阳性

9. 有以下出血相关疾病或胃肠道疾病史：

   • 活动性出血、出血素质、凝血功能障碍或大动脉肿瘤
   • 有临床意义的胃肠道疾病史，例如消化性溃疡、胃肠道出血、胃肠道或非胃肠道瘘、穿孔、腹腔脓肿、胃肠道梗阻的临床症状和体征、需要肠外水合或营养或炎症性肠病 (IBD)
10. 活跃的、不受控制的自身免疫性疾病，在接受免疫刺激剂时可能会恶化。 患有白癜风、牛皮癣、原发性硬化性胆管炎或不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进疾病的患者符合资格。
11. 活动性、不受控制的炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）
12. 筛选前2周内接受过抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）或抗凝药物（华法林、肝素等）或预计在临床研究期间需要这些药物的患者。

13. 近5年内有以下心血管疾病史：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)，相当于纽约心脏协会 (NYHA) 分类下的 II 级或更高级别（或左心室射血分数 (LVEF) 低于 50%）。
    • 未受控制的高血压（SBP/DBP >140/90 mmHg）（例如，尽管采取了最佳护理（包括优化抗高血压药物治疗方案），但 SBP/DBP >140/90 mmHg 的患者）
    • 有高血压危象或既往患有高血压脑病的病史
    • 肺动脉高压
    • 心肌梗塞
    • 不受控制的心律失常
    • 不稳定型心绞痛
14. 在研究产品初始治疗前 6 个月内患有任何重大血管疾病（例如需要手术的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）的患者。
15. 对研究产品的任何成分或同类其他药物（人源化/人单克隆抗体药物）有过敏反应史
16. 正在接受任何其他研究药物的患者。
17. 在进入研究前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种。 注意：入组后，患者在接受 durvalumab 期间以及最后一次服用 durvalumab 后 30 天内不应接种任何活疫苗。
18. 在第 1 天之前的 3 个月内经历过任何 3-4 级胃肠道 (GI) 出血的患者
19. 肝性脑病的诊断
20. 恶性肠梗阻史
21. 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的患者
22. 孕妇被排除在本研究之外，因为 CTX-009 是一种重组双特异性抗体，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受 CTX-009 治疗后，哺乳婴儿存在继发不良事件的未知但潜在风险，因此如果母亲接受 CTX-009 治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于所使用的其他药物。