CTX-009 con gemcitabina, cisplatino e durvalumab come terapia di prima linea in pazienti con tumori delle vie biliari non resecabili o metastatici

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di CTX-009 in combinazione con durvalumab, gemcitabina e cisplatino in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
2. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
3. Confermato istologicamente o citologicamente (saranno accettati rapporti patologici esterni) BTC avanzato, metastatico o ricorrente non resecabile al momento dell'arruolamento che non è stato precedentemente trattato in ambito metastatico.
4. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm ( ≥2 cm) mediante radiografia del torace o ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
5. Stato di prestazione ECOG ≤2

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo entro 14 giorni dal trattamento come descritto di seguito (i pazienti devono essere liberi dal trattamento con G-CSF entro 14 giorni prima del test di laboratorio)

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL
   • piastrine ≥100.000/μL
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl.
   • WBC ≥ 3.000/mm3
   • bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale (≤5×ULN con metastasi epatiche)
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min (determinata secondo Cockcroft-Gault)
   • Proteine ​​urinarie ≤ 1+ mediante striscia reattiva
   • Livello di amilasi e lipasi sierica ≤ 1,5 X ULN
   • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL

7. Nessuna evidenza di infezione attiva in corso.

   • Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
   • I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
8. Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. I pazienti con cancro al cervello asintomatico e controllato sono idonei all'inclusione se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.

9. Gli effetti del CTX-009 sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per il durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CTX-009. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
   • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
   • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
   • I metodi anticoncezionali approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
10. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CTX-009.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente dell'attuale tumore maligno. Sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento perioperatorio (adiuvante e neoadiuvante).
2. Storia di malattia polmonare interstiziale attiva.
3. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata o evidenza di polmonite attiva all'imaging di base
4. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 (il posizionamento dello stent biliare, la sostituzione dello stent biliare e la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) non sono considerati interventi chirurgici maggiori)
5. Pazienti con drenaggi biliari transepatici percutanei (PTBD)
6. Metastasi sintomatiche o non controllate del sistema nervoso centrale (SNC) (tuttavia, i pazienti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale possono partecipare a condizione che il trattamento con corticosteroidi sistemici sia stato interrotto almeno 4 settimane prima dello screening e che il paziente sia radiologicamente e neurologicamente stabile o in miglioramento). A meno che non sia sintomatico, l'imaging della testa non è richiesto per lo screening.
7. Presenta un'infezione attiva che richiede terapia sistemica, ad eccezione di HBV e HCV
8. Sierologia positiva nota per l'HIV (virus dell'immunodeficienza umana)

9. Una storia della seguente malattia emorragica o gastroenterologica:

   • Emorragia attiva, diatesi emorragica, coagulopatia o tumore nelle grandi arterie
   • Anamnesi di malattia gastroenterologica clinicamente significativa, come ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale, fistola gastrointestinale o non gastrointestinale, perforazione, ascesso addominale, sintomi clinici e segni di ostruzione gastrointestinale, necessità di idratazione o nutrizione parenterale o malattia infiammatoria intestinale (IBD)
10. Malattia autoimmune attiva e incontrollata che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, psoriasi, colangite sclerosante primitiva o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva e non controllata (ad esempio, morbo di Crohn o colite ulcerosa)
12. Pazienti che hanno ricevuto farmaci antipiastrinici (aspirina, clopidogrel, ecc.) o farmaci anticoagulanti (warfarin, eparina, ecc.) entro 2 settimane prima dello screening o che si prevede avranno bisogno di tali farmaci durante lo studio clinico.

13. Una storia delle seguenti malattie cardiovascolari negli ultimi 5 anni:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che corrisponde alla Classe II o a una classe superiore (o inferiore al 50% della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)) secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
    • Ipertensione non controllata (PAS/PAD >140/90 mmHg) (ad esempio, paziente con PAS/PAD >140/90 mmHg nonostante le migliori cure, inclusa l'ottimizzazione del regime farmacologico antipertensivo)
    • Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva preesistente
    • Ipertensione polmonare
    • Infarto miocardico
    • Aritmia incontrollata
    • Angina instabile
14. Pazienti con malattie vascolari significative (ad esempio, aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico o recente trombosi dell'arteria periferica) entro 6 mesi prima del trattamento iniziale del prodotto sperimentale.
15. Anamnesi di reazioni di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto sperimentale o ad altri farmaci della stessa classe (farmaci con anticorpi monoclonali umanizzati/umani)
16. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dal ricevimento di durvalumab. Nota: durante l’arruolamento, i pazienti non devono ricevere alcun vaccino vivo durante il trattamento con durvalumab e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab.
18. Pazienti che presentano qualsiasi sanguinamento gastrointestinale (GI) di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1
19. Diagnosi di encefalopatia epatica
20. Storia di ostruzione intestinale maligna
21. Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
22. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché CTX-009 è un anticorpo bispecifico ricombinante con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CTX-009, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con CTX-009. Questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati.