CTX-009 mit Gemcitabin, Cisplatin und Durvalumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von CTX-009 in Kombination mit Durvalumab, Gemcitabin und Cisplatin bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
2. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigt (externe Pathologieberichte werden akzeptiert) inoperable fortgeschrittene, metastasierte oder wiederkehrende BTC zum Zeitpunkt der Einschreibung, die zuvor nicht im metastasierten Umfeld behandelt wurde.
4. Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥20 mm genau gemessen werden kann ( ≥2 cm) durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder als ≥10 mm (≥1 cm) durch CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
5. ECOG-Leistungsstatus ≤2

6. Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung wie unten beschrieben über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen (die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor dem Labortest frei von G-CSF-Behandlung sein).

   • absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL
   • Blutplättchen ≥100.000/mcL
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
   • WBC ≥ 3.000/mm3
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutioneller ULN (≤5×ULN mit Lebermetastasierung)
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (bestimmt nach Cockcroft-Gault)
   • Urinprotein ≤ 1+ laut Messstab
   • Serumamylase- und Lipasespiegel ≤ 1,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl

7. Keine Hinweise auf eine andauernde aktive Infektion.

   • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
   • Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
8. Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen. Patienten mit asymptomatischem und kontrolliertem Hirntumor kommen für die Aufnahme in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.

9. Die Auswirkungen von CTX-009 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der CTX-009-Verabreichung. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
   • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
   • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
   • Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
10. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CTX-009-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung des aktuellen Malignoms. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine perioperative Behandlung (adjuvant und neoadjuvant) erhalten haben.
2. Vorgeschichte einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
3. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer organisierenden Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Baseline-Bildgebung
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 (Einsetzen eines Gallenstents, Austausch eines Gallenstents und endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCPs) gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe)
5. Patienten mit perkutaner transhepatischer Gallendrainage (PTBD)
6. Symptomatische oder unkontrollierte Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) (Patienten mit asymptomatischer ZNS-Metastasierung können jedoch teilnehmen, sofern die systemische Kortikosteroidbehandlung mindestens 4 Wochen vor dem Screening abgebrochen wurde und der Patient radiologisch und neurologisch stabil ist oder sich eine Besserung erfährt.) Sofern keine Symptome vorliegen, ist für das Screening keine Bildgebung des Kopfes erforderlich.
7. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von HBV und HCV
8. Bekannte positive Serologie für HIV (Humanes Immundefizienzvirus)

9. Eine Vorgeschichte der folgenden blutungsbedingten oder gastroenterologischen Erkrankung:

   • Aktive Blutung, hämorrhagische Diathese, Koagulopathie oder Tumor in den großen Arterien
   • Vorgeschichte klinisch bedeutsamer gastroenterologischer Erkrankungen wie Magengeschwür, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale oder nicht gastrointestinale Fistel, Perforation, Bauchabszess, klinische Symptome und Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion, Notwendigkeit einer parenteralen Flüssigkeitszufuhr oder Ernährung oder entzündliche Darmerkrankung (IBD)
10. Aktive, unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, primär sklerosierender Cholangitis oder hypo- oder hyperthyreoten Erkrankungen, die keiner immunsuppressiven Behandlung bedürfen.
11. Aktive, unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
12. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Thrombozytenaggregationshemmer (Aspirin, Clopidogrel usw.) oder gerinnungshemmende Medikamente (Warfarin, Heparin usw.) erhalten haben oder diese Medikamente voraussichtlich während der klinischen Studie benötigen werden.

13. Eine Vorgeschichte der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den letzten 5 Jahren:

    • Herzinsuffizienz (CHF), die der Klasse II oder einer höheren Klasse entspricht (oder weniger als 50 % der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)) gemäß der New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung.
    • Unkontrollierter Bluthochdruck (SBP/DBP > 140/90 mmHg) (z. B. Patient mit SBP/DBP > 140/90 mmHg trotz bester Pflege, einschließlich Optimierung der blutdrucksenkenden Medikation)
    • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer bereits bestehenden hypertensiven Enzephalopathie
    • Pulmonale Hypertonie
    • Myokardinfarkt
    • Unkontrollierte Arrhythmie
    • Instabile Angina pectoris
14. Patienten mit signifikanten Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, das eine Operation erfordert, oder kürzlich aufgetretener Thrombose der peripheren Arterien) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Behandlung mit dem Prüfpräparat.
15. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Bestandteile des Prüfpräparats oder andere Arzneimittel derselben Klasse (humanisierte/humane monoklonale Antikörper-Medikamente)
16. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
17. Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab. Hinweis: Während der Aufnahme sollten Patienten während der Behandlung mit Durvalumab und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis keine Lebendimpfstoffe erhalten.
18. Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 eine gastrointestinale Blutung Grad 3–4 auftritt
19. Diagnose einer hepatischen Enzephalopathie
20. Vorgeschichte eines bösartigen Darmverschlusses
21. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
22. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CTX-009 ein rekombinanter bispezifischer Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit CTX-009 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit CTX-009 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere eingesetzte Mittel gelten.