CTX-009 z gemcytabiną, cisplatyną i duwalumabem jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania CTX-009 w skojarzeniu z durwalumabem, gemcytabiną i cisplatyną u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
2. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (akceptowane będą zewnętrzne raporty patologiczne) nieoperacyjny zaawansowany, przerzutowy lub nawrotowy BTC w momencie włączenia, który nie był wcześniej leczony z powodu przerzutów.
4. Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną zgodnie z RECIST v1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm ( ≥2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub ≥10 mm (≥1 cm) na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym.
5. Stan sprawności ECOG ≤2

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku w ciągu 14 dni od leczenia, jak opisano poniżej (pacjenci muszą być wolni od leczenia G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym).

   • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mcL
   • płytki krwi ≥100 000/mcL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   • Liczba białych krwinek ≥ 3000/mm3
   • bilirubina całkowita ≤ 1,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN instytucji (≤5×GGN z przerzutami do wątroby)
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60ml/min (oznaczony metodą Cockcroft-Gault)
   • Białko w moczu ≤ 1+ według wskaźnika poziomu
   • Poziom amylazy i lipazy w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   • Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl

7. Brak dowodów na trwającą aktywną infekcję.

   • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
   • Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni do badania, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
8. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Do włączenia do badania kwalifikują się pacjenci z bezobjawowym i kontrolowanym rakiem mózgu, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują cech progresji.

9. Nie jest znany wpływ CTX-009 na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w celu czas trwania udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania CTX-009. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

   • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
   • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
   • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
   • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
   • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
10. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania CTX-009.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie obecnego nowotworu złośliwego. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie okołooperacyjne (adiuwantowe i neoadjuwantowe).
2. Historia aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.
3. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w wyjściowym badaniu obrazowym
4. Poważna interwencja chirurgiczna w ciągu 28 dni od pierwszego dnia (umieszczenie stentu żółciowego, wymiana stentu żółciowego i endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP) nie są uważane za poważne interwencje chirurgiczne)
5. Pacjenci z przezskórnymi, przezwątrobowymi drenami żółciowymi (PTBD)
6. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (Jednakże pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN mogą brać udział w badaniu pod warunkiem, że ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami zostało przerwane co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym i stan pacjenta jest stabilny radiologicznie i neurologicznie lub ulega poprawie. Do badania przesiewowego nie jest wymagane obrazowanie głowy, jeśli nie występują objawy.
7. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem HBV i HCV
8. Znany pozytywny wynik serologiczny w kierunku HIV (ludzki wirus niedoboru odporności)

9. Historia następującej choroby związanej z krwotokiem lub chorobą gastroenterologiczną:

   • Aktywny krwotok, skaza krwotoczna, koagulopatia lub guz w dużych tętnicach
   • Istotna klinicznie choroba gastroenterologiczna w wywiadzie, taka jak wrzód trawienny, krwawienie z przewodu pokarmowego, przetoka z przewodu pokarmowego lub poza nim, perforacja, ropień jamy brzusznej, objawy kliniczne i oznaki niedrożności przewodu pokarmowego, konieczność nawadniania lub żywienia pozajelitowego lub nieswoiste zapalenie jelit (IBD)
10. Aktywna, niekontrolowana choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po przyjęciu środka immunostymulującego. Do badania kwalifikują się pacjenci z bielactwem nabytym, łuszczycą, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych lub chorobami niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagającymi leczenia immunosupresyjnego.
11. Aktywna, niekontrolowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
12. Pacjenci, którzy otrzymali leki przeciwpłytkowe (aspiryna, klopidogrel itp.) lub leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, heparyna itp.) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub oczekuje się, że będą potrzebować tych leków w trakcie badania klinicznego.

13. Historia następujących chorób układu krążenia w ciągu ostatnich 5 lat:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) odpowiadająca klasie II lub wyższej (lub mniejszej niż 50% frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)) zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA).
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP/DBP >140/90 mmHg) (np. pacjent z SBP/DBP >140/90 mmHg pomimo najlepszej opieki, w tym optymalizacji schematu leczenia hipotensyjnego)
    • Historia przełomu nadciśnieniowego lub istniejącej wcześniej encefalopatii nadciśnieniowej
    • Nadciśnienie płucne
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Niekontrolowana arytmia
    • Niestabilna dławica piersiowa
14. Pacjenci z jakąkolwiek istotną chorobą naczyniową (np. tętniakiem aorty wymagającym operacji lub niedawną zakrzepicą tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed początkowym leczeniem badanym produktem.
15. Historia reakcji nadwrażliwości na którykolwiek składnik badanego produktu lub inne leki z tej samej klasy (leki z humanizowanymi/ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi)
16. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki.
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu. Uwaga: Pacjenci włączeni do badania nie powinni otrzymywać żadnych żywych szczepionek podczas przyjmowania durwalumabu i do 30 dni po ostatniej dawce durwalumabu.
18. Pacjenci, u których w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Dzień 1 wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4
19. Diagnostyka encefalopatii wątrobowej
20. Historia złośliwej niedrożności jelit
21. Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
22. Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ CTX-009 jest rekombinowanym przeciwciałem bispecyficznym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki CTX-009, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona CTX-009. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych stosowanych środków.