CTX-009 com gemcitabina, cisplatina e durvalumabe como terapia de primeira linha em pacientes com câncer do trato biliar irressecável ou metastático

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de CTX-009 em combinação com durvalumabe, gencitabina e cisplatina em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
2. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
3. Confirmado histologicamente ou citologicamente (serão aceitos relatórios de patologia externa) BTC avançado, metastático ou recorrente irressecável no momento da inscrição que não foi tratado anteriormente no cenário metastático.
4. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm ( ≥2 cm) por radiografia de tórax ou ≥10 mm (≥1 cm) por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou calibradores por exame clínico.
5. Status de desempenho ECOG ≤2

6. Os pacientes devem ter função adequada dos órgãos e da medula dentro de 14 dias de tratamento, conforme descrito abaixo (os pacientes devem estar livres do tratamento com G-CSF nos 14 dias anteriores ao teste de laboratório)

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   • leucócitos ≥ 3.000/mm3
   • bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional (≤5×ULN com metástase hepática)
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 60mL/min (determinada de acordo com Cockcroft-Gault)
   • Proteína na urina ≤ 1+ por vareta
   • Nível sérico de amilase e lipase ≤ 1,5 X LSN
   • Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL

7. Nenhuma evidência de infecção ativa contínua.

   • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
   • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
8. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio. Pacientes com câncer cerebral assintomático e controlado são elegíveis para inclusão se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.

9. Os efeitos do CTX-009 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, para o duração da participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração de CTX-009. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
   • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
   • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​​​ou injetáveis e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
10. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de CTX-009.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio da malignidade atual. Pacientes que receberam tratamento perioperatório prévio (adjuvante e neoadjuvante) são elegíveis.
2. História de doença pulmonar intersticial ativa.
3. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa nos exames de imagem iniciais
4. Intervenção cirúrgica de grande porte dentro de 28 dias do Dia 1 (colocação de stent biliar, troca de stent biliar e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) não são consideradas intervenções cirúrgicas de grande porte)
5. Pacientes com drenagem biliar trans-hepática percutânea (PTBD)
6. Metástase sintomática ou não controlada do sistema nervoso central (SNC) (no entanto, pacientes com metástases assintomáticas no SNC podem participar, desde que o tratamento com corticosteroides sistêmicos tenha sido descontinuado pelo menos 4 semanas antes da triagem e que o paciente esteja radiologicamente e neurologicamente estável ou melhorando). A menos que seja sintomático, a imagem da cabeça não é necessária para triagem.
7. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, com exceção de HBV e HCV
8. Sorologia positiva conhecida para HIV (vírus da imunodeficiência humana)

9. História da seguinte doença gastroenterológica ou relacionada a hemorragia:

   • Hemorragia ativa, diátese hemorrágica, coagulopatia ou tumor nas grandes artérias
   • História de doença gastroenterológica clinicamente significativa, como úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal, perfuração, abscesso abdominal, sintomas clínicos e sinais de obstrução gastrointestinal, necessidade de hidratação ou nutrição parenteral ou doença inflamatória intestinal (DII)
10. Doença autoimune ativa e não controlada que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com vitiligo, psoríase, colangite esclerosante primária ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
11. Doença inflamatória intestinal ativa e não controlada (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa)
12. Pacientes que receberam medicamentos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel, etc.) ou medicamentos anticoagulantes (varfarina, heparina, etc.) nas 2 semanas anteriores à triagem, ou que se espera que necessitem desses medicamentos durante o estudo clínico.

13. Uma história das seguintes doenças cardiovasculares nos últimos 5 anos:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que corresponde à Classe II ou classe superior (ou menos de 50% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)) segundo a classificação da New York Heart Association (NYHA).
    • Hipertensão não controlada (PAS/PAD >140/90 mmHg) (por exemplo, paciente com PAS/PAD >140/90 mmHg apesar dos melhores cuidados, incluindo a otimização do regime de medicação anti-hipertensiva)
    • História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva pré-existente
    • Hipertensão pulmonar
    • Infarto do miocárdio
    • Arritmia não controlada
    • Angina instável
14. Pacientes com qualquer doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer cirurgia ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao tratamento inicial do produto sob investigação.
15. História de reações de hipersensibilidade a qualquer componente do produto sob investigação ou outros medicamentos da mesma classe (medicamentos com anticorpos monoclonais humanizados/humanos)
16. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
17. Recebimento de vacinação viva atenuada 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe. Nota: Enquanto estiverem inscritos, os pacientes não devem receber nenhuma vacina viva enquanto recebem durvalumabe e até 30 dias após a última dose de durvalumabe.
18. Pacientes que apresentam sangramento gastrointestinal (GI) de grau 3-4 nos 3 meses anteriores ao Dia 1
19. Diagnóstico de encefalopatia hepática
20. História de obstrução intestinal maligna
21. Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
22. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque CTX-009 é um anticorpo biespecífico recombinante com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CTX-009, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com CTX-009. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes utilizados.