CTX-009 avec gemcitabine, cisplatine et durvalumab comme traitement de première intention chez les patients atteints de cancers des voies biliaires non résécables ou métastatiques

Critères d'intégration :

1. Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du CTX-009 en association avec le durvalumab, la gemcitabine et le cisplatine chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
2. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
3. Confirmé histologiquement ou cytologiquement (les rapports de pathologie externes seront acceptés) BTC avancé, métastatique ou récurrent non résécable au moment de l'inscription qui n'a pas été préalablement traité dans le contexte métastatique.
4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm ( ≥2 cm) par radiographie pulmonaire ou ≥10 mm (≥1 cm) par tomodensitométrie, IRM ou compas par examen clinique.
5. Statut de performance ECOG ≤2

6. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours suivant le traitement, comme décrit ci-dessous (les patients doivent être exempts de traitement par G-CSF dans les 14 jours précédant le test de laboratoire)

   • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
   • plaquettes ≥100 000/mcL
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
   • GB ≥ 3 000/mm3
   • bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle (≤5×LSN avec métastases hépatiques)
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (déterminée selon Cockcroft-Gault)
   • Protéine urinaire ≤ 1+ par bandelette
   • Taux sériques d'amylase et de lipase ≤ 1,5 X LSN
   • Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL

7. Aucune preuve d’infection active en cours.

   • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
   • Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
8. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Les patients atteints d'un cancer du cerveau asymptomatique et contrôlé sont éligibles à l'inclusion si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.

9. Les effets du CTX-009 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude, pour le durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration du CTX-009. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

   • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
   • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
   • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
   • Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables. , et des préservatifs plus un spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
10. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du CTX-009.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur de la tumeur maligne actuelle. Les patients ayant reçu un traitement périopératoire antérieur (adjuvant et néoadjuvant) sont éligibles.
2. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle active.
3. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou signes de pneumopathie active sur l'imagerie de base
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le jour 1 (la pose d'un stent biliaire, l'échange d'un stent biliaire et la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures)
5. Patients présentant des drains biliaires transhépatiques percutanés (PTBD)
6. Métastases symptomatiques ou incontrôlées du système nerveux central (SNC) (cependant, les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC peuvent participer à condition que le traitement systémique aux corticostéroïdes ait été interrompu au moins 4 semaines avant le dépistage et que le patient est stable ou s'améliore radiologiquement et neurologiquement). Sauf symptomatique, l’imagerie de la tête n’est pas nécessaire pour le dépistage.
7. A une infection active nécessitant un traitement systémique, à l’exception du VHB et du VHC
8. Sérologie positive connue au VIH (Virus de l'immunodéficience humaine)

9. Des antécédents de maladie hémorragique ou gastro-entérologique suivante :

   • Hémorragie active, diathèse hémorragique, coagulopathie ou tumeur des grosses artères
   • Antécédents de maladie gastro-entérologique cliniquement significative, telle qu'un ulcère gastroduodénal, une hémorragie gastro-intestinale, une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale, une perforation, un abcès abdominal, des symptômes cliniques et des signes d'obstruction gastro-intestinale, un besoin d'hydratation ou de nutrition parentérale ou une maladie inflammatoire de l'intestin (MII)
10. Maladie auto-immune active et incontrôlée qui peut s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulateur. Les patients atteints de vitiligo, de psoriasis, de cholangite sclérosante primitive ou de maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
11. Maladie inflammatoire de l'intestin active et incontrôlée (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)
12. Patients ayant reçu des médicaments antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel, etc.) ou des médicaments anticoagulants (warfarine, héparine, etc.) dans les 2 semaines précédant le dépistage, ou qui devraient avoir besoin de ces médicaments pendant l'étude clinique.

13. Des antécédents de maladies cardiovasculaires suivantes au cours des 5 dernières années :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui correspond à la classe II ou à une classe supérieure (ou moins de 50 % de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)) selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).
    • Hypertension non contrôlée (PAS/PAD > 140/90 mmHg) (par exemple, patient présentant une PAS/DBP > 140/90 mmHg malgré les meilleurs soins, y compris l'optimisation du régime médicamenteux antihypertenseur)
    • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive préexistante
    • Hypertension pulmonaire
    • Infarctus du myocarde
    • Arythmie incontrôlée
    • Angine instable
14. Patients atteints de maladies vasculaires importantes (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une intervention chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le traitement initial du produit expérimental.
15. Antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'un des composants du produit expérimental ou à d'autres médicaments de la même classe (anticorps humanisés/monoclonaux humains)
16. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
17. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab. Remarque : pendant leur inscription, les patients ne doivent recevoir aucun vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent du durvalumab et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de durvalumab.
18. Patients présentant une hémorragie gastro-intestinale (GI) de grade 3 ou 4 dans les 3 mois précédant le jour 1
19. Diagnostic de l'encéphalopathie hépatique
20. Antécédents d'occlusion intestinale maligne
21. Patients souffrant de maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
22. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le CTX-009 est un anticorps bispécifique recombinant présentant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par CTX-009, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par CTX-009. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés.