CTX-009 con gemcitabina, cisplatino y durvalumab como tratamiento de primera línea en pacientes con cánceres de vías biliares metastásicos o irresecables

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de CTX-009 en combinación con durvalumab, gemcitabina y cisplatino en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
2. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
3. BTC avanzado, metastásico o recurrente irresecable confirmado histológicamente o citológicamente (se aceptarán informes de patología externos) en el momento de la inscripción que no haya sido tratado previamente en el entorno metastásico.
4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm ( ≥2 cm) mediante radiografía de tórax o ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico.
5. Estado funcional ECOG ≤2

6. Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 14 días posteriores al tratamiento, como se describe a continuación (los pacientes deben estar libres de tratamiento con G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la prueba de laboratorio)

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   • Leucocitos ≥ 3.000/mm3
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal institucional (LSN)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional (≤5×LSN con metástasis hepática)
   • Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (determinado según Cockcroft-Gault)
   • Proteína en orina ≤ 1+ por tira reactiva
   • Nivel sérico de amilasa y lipasa ≤ 1,5 X LSN
   • Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL

7. No hay evidencia de infección activa en curso.

   • Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
   • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
8. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Los pacientes con cáncer cerebral asintomático y controlado son elegibles para su inclusión si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.

9. Se desconocen los efectos de CTX-009 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, para el duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de completar la administración de CTX-009. (Consulte la Política de evaluación del embarazo Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

   • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
   • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
   • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
   • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja después de vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables. y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
10. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CTX-009.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo de la malignidad actual. Son elegibles los pacientes que recibieron tratamiento perioperatorio previo (adyuvante y neoadyuvante).
2. Historia de enfermedad pulmonar intersticial activa.
3. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en las imágenes iniciales.
4. Intervención quirúrgica mayor dentro de los 28 días posteriores al día 1 (la colocación de un stent biliar, el intercambio de un stent biliar y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) no se consideran intervenciones quirúrgicas mayores)
5. Pacientes con drenajes biliares transhepáticos percutáneos (DPT)
6. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomática o no controlada (sin embargo, los pacientes con metástasis en el SNC asintomática pueden participar siempre que el tratamiento con corticosteroides sistémicos se haya interrumpido al menos 4 semanas antes de la selección y que el paciente esté radiológica y neurológicamente estable o mejorando). A menos que sea sintomático, no se requieren imágenes de la cabeza para la detección.
7. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, con excepción del VHB y el VHC.
8. Serología positiva conocida para VIH (virus de inmunodeficiencia humana)

9. Antecedentes de las siguientes enfermedades gastroenterológicas o relacionadas con hemorragias:

   • Hemorragia activa, diátesis hemorrágica, coagulopatía o tumor en grandes arterias.
   • Antecedentes de enfermedad gastroenterológica clínicamente significativa, como úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, fístula gastrointestinal o no gastrointestinal, perforación, absceso abdominal, síntomas clínicos y signos de obstrucción gastrointestinal, necesidad de hidratación o nutrición parenteral o enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
10. Enfermedad autoinmune activa y no controlada que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con vitíligo, psoriasis, colangitis esclerosante primaria o enfermedades de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa y no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa)
12. Pacientes que recibieron medicamentos antiplaquetarios (aspirina, clopidogrel, etc.) o medicamentos anticoagulantes (warfarina, heparina, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la selección, o que se espera que necesiten esos medicamentos durante el estudio clínico.

13. Antecedentes de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los últimos 5 años:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que corresponde a la Clase II o una clase superior (o menos del 50% de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)) según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
    • Hipertensión no controlada (PAS/PAD >140/90 mmHg) (p. ej., paciente con PAS/PAD >140/90 mmHg a pesar de la mejor atención, incluida la optimización del régimen de medicación antihipertensiva)
    • Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva preexistente.
    • Hipertensión pulmonar
    • Infarto de miocardio
    • Arritmia incontrolada
    • angina inestable
14. Pacientes con enfermedades vasculares importantes (p. ej., aneurisma aórtico que requiera cirugía o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento inicial del producto en investigación.
15. Historial de reacciones de hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación u otros medicamentos de la misma clase (medicamentos con anticuerpos monoclonales humanos/humanizados)
16. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
17. Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab. Nota: Mientras estén inscritos, los pacientes no deben recibir ninguna vacuna viva mientras reciban durvalumab y hasta 30 días después de la última dosis de durvalumab.
18. Pacientes que experimenten cualquier sangrado gastrointestinal (GI) de grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores al día 1
19. Diagnóstico de encefalopatía hepática.
20. Historia de obstrucción intestinal maligna.
21. Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
22. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque CTX-009 es un anticuerpo biespecífico recombinante con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CTX-009, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CTX-009. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados.