CTX-009 с гемцитабином, цисплатином и дурвалумабом в качестве терапии первой линии у пациентов с неоперабельным или метастатическим раком желчных путей

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании CTX-009 в сочетании с дурвалумабом, гемцитабином и цисплатином у пациентов <18 лет, дети исключены из этого исследования.
2. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный (принимаются отчеты о сторонних патологиях) неоперабельный распространенный, метастатический или рецидивирующий BTC на момент включения в исследование, который ранее не лечился по поводу метастазов.
4. У пациентов должно быть измеримое заболевание согласно RECIST v1.1, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥20 мм ( ≥2 см) по данным рентгенографии грудной клетки или ≥10 мм (≥1 см) по данным КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
5. Статус производительности ECOG ≤2

6. У пациентов должна быть адекватная функция органов и костного мозга в течение 14 дней после лечения, как описано ниже (пациенты должны быть освобождены от лечения Г-КСФ в течение 14 дней до лабораторного анализа).

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
   • тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
   • Лейкоциты ≥ 3000/мм3
   • общий билирубин ≤ 1,5 институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3 × институциональная ВГН (≤5×ВГН с метастазами в печени)
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (определяется по Кокрофту-Голту)
   • Белок в моче ≤ 1+ по щупу
   • Уровень сывороточной амилазы и липазы ≤ 1,5 X ULN
   • Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл

7. Никаких признаков продолжающейся активной инфекции нет.

   • У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
   • Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
8. В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Пациенты с бессимптомным и контролируемым раком головного мозга имеют право на включение, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.

9. Влияние CTX-009 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, чтобы продолжительность участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения CTX-009. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
   • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
   • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
   • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
   • К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
10. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения CTX-009.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение текущего злокачественного новообразования. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие периоперационное лечение (адъювантное и неоадъювантное).
2. В анамнезе активное интерстициальное заболевание легких.
3. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, лекарственный пневмонит, организующаяся пневмония или признаки активного пневмонита при исходной визуализации
4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней с 1-го дня (установка билиарного стента, замена билиарного стента и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) не считаются серьезными хирургическими вмешательствами)
5. Пациенты с чрескожным чреспеченочным дренированием желчных путей (ЧЧЖД)
6. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (Однако пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС могут участвовать при условии, что системное лечение кортикостероидами было прекращено по крайней мере за 4 недели до скрининга и что состояние пациента радиологически и неврологически стабильно или его состояние улучшается). При отсутствии симптомов визуализация головы для скрининга не требуется.
7. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, за исключением HBV и HCV.
8. Известные положительные серологические исследования на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)

9. Следующие заболевания, связанные с кровотечением или гастроэнтерологическими заболеваниями в анамнезе:

   • Активное кровотечение, геморрагический диатез, коагулопатия или опухоль магистральных артерий.
   • В анамнезе клинически значимое гастроэнтерологическое заболевание, такое как пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечный или не-желудочный свищ, перфорация, абсцесс брюшной полости, клинические симптомы и признаки обструкции желудочно-кишечного тракта, потребность в парентеральной гидратации или питании или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
10. Активное неконтролируемое аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. К участию допускаются пациенты с витилиго, псориазом, первичным склерозирующим холангитом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующими иммуносупрессивного лечения.
11. Активное неконтролируемое воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит).
12. Пациенты, которые получали антитромбоцитарные препараты (аспирин, клопидогрел и т. д.) или антикоагулянты (варфарин, гепарин и т. д.) в течение 2 недель до скрининга или предположительно будут нуждаться в этих препаратах во время клинического исследования.

13. В анамнезе следующие сердечно-сосудистые заболевания за последние 5 лет:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая соответствует классу II или более высокому классу (или менее 50% фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД/ДАД >140/90 мм рт.ст.) (например, пациент с САД/ДАД >140/90 мм рт.ст., несмотря на наилучший уход, включая оптимизацию режима антигипертензивных препаратов)
    • Гипертонический криз в анамнезе или ранее существовавшая гипертоническая энцефалопатия
    • Легочная гипертензия
    • Инфаркт миокарда
    • Неконтролируемая аритмия
    • Нестабильная стенокардия
14. Пациенты с любыми значительными сосудистыми заболеваниями (например, аневризмой аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавним тромбозом периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала лечения исследуемым продуктом.
15. Реакции гиперчувствительности в анамнезе на любые компоненты исследуемого продукта или другие препараты того же класса (препараты гуманизированных/человеческих моноклональных антител)
16. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
17. Получение живой аттенуированной вакцинации в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба. Примечание. Во время регистрации пациенты не должны получать какие-либо живые вакцины во время приема дурвалумаба и в течение 30 дней после последней дозы дурвалумаба.
18. Пациенты, у которых возникло желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев, предшествующих дню 1.
19. Диагностика печеночной энцефалопатии
20. Злокачественная кишечная непроходимость в анамнезе
21. Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
22. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку CTX-009 представляет собой рекомбинантное биспецифическое антитело с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CTX-009, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение CTX-009. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие используемые агенты.