Y-90、卡培他滨和 Atezolizumab 用于治疗少转移性 CRC (METEORITE)

纳入标准：

1. 结直肠腺癌的组织学确诊
2. 手术无法切除、肝脏孤立或肝脏占主导地位、RECIST 可测量、转移性疾病
3. 签署知情同意书时年龄≥18岁
4. ECOG 性能状态 0 或 1
5. 2 种或更多线全身治疗的进展
6. 同意提供肿瘤组织和血液用于探索性相关分析
7. 不到 50% 的肝脏体积被转移性疾病取代（由研究者确定）

8. 证明下表中定义的足够的器官功能（所有筛选实验室均应在阿替利珠单抗开始后 14 天内进行）：

   血液学 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1,500 /mcL 或良性种族中性粒细胞减少症患者 ≥1,200 /mcL 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 0.5 x 109/L (500/uL) 血小板 ≥100,000 / mcL 血红蛋白 ≥9 g/dL或评估后 7 天内≥5.6 mmol/L。 患者可以通过输血或接受 EPO 来满足此标准

   肾血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min

   肝血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，直接胆红素 ≤ ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN 碱性磷酸酶 ≤ 5 X ULN 白蛋白 ≥2.5 mg/dL

   凝血国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案

   ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案

   肌酐清除率应根据机构标准进行计算。 已知患有吉尔伯特病 (≤ 3X ULN) 的患者可以例外

9. 有生育能力的女性受试者必须愿意从妊娠试验阴性时起至最后一次服用研究药物后至少 6 个月期间采取适当的避孕方法。 有效的避孕方式包括节欲、激素避孕药（注射或植入）或宫内节育器与屏障方法相结合。 母乳喂养受试者必须愿意在治疗开始时和治疗后 5 个月内停止母乳喂养。
10. 育龄男性受试者必须同意与育龄女性伴侣使用适当的避孕方法，包括禁欲或使用避孕套以及额外的避孕方法，例如在研究期间和最多 3 天内使用激素避孕药（注射或植入）或宫内节育器。最后一次服用研究药物后的几个月。
11. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件并遵守研究方案程序

排除标准：

1. 既往钇 90 治疗
2. 先前对肝脏进行过外照射放射治疗
3. 预计寿命不到3个月
4. 已知的错配修复缺陷 (dMMR)、微卫星不稳定性 (MSI-H) 或高肿瘤突变负荷 (TMB-H)（定义为每兆碱基 ≥ 10 个突变）
5. 已知转移至腹膜或中枢神经系统。 例外情况包括未经治疗的脑转移瘤≤ 1 厘米（如果无症状且不需要立即放疗或类固醇）的受试者，以及经过治疗并稳定 1 个月的脑转移瘤受试者
6. 在开始研究治疗后 28 天内接受研究治疗
7. 开始研究治疗前 14 天内或药物 5 个半衰期（以较长者为准）内进行全身治疗
8. 既往接受过 CD137 激动剂或抗 PD1、抗 PD-L1、抗 CTLA4 抗体治疗
9. 任何病症的历史或当前证据（例如 已知的二氢嘧啶脱氢酶 [DPD] 缺陷）、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益根据治疗研究者的意见参与
10. 已知纽约心脏协会 3/4 级充血性心力衰竭、左心室射血分数 <40%（如果之前测量过）、入组前 6 个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常
11. 需要口服皮质类固醇或长期吸氧的慢性阻塞性肺病 (COPD)
12. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、特发性肺纤维化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、肉芽肿性多血管炎、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎，或肾小球肾炎，但以下情况除外：甲状腺功能减退症（稳定剂量的甲状腺替代疗法）、仅通过吸入药物治疗的哮喘；接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病、干燥综合征、免疫性血小板减少症或不需要全身治疗的自身免疫性溶血性贫血；皮肤病（包括湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或白癜风），皮肤表现有皮疹覆盖<身体表面积的 10%，并且在注册前 12 个月以上不需要除低效外用皮质类固醇以外的治疗

13. 在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物），或预期在研究期间需要全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外：

    • 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏，使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
14. 筛查时或筛查前任何时间 HIV 呈阳性：之前没有 HIV 检测结果呈阳性的患者将在筛查时接受 HIV 检测，除非当地法规不允许
15. 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性）：定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 过去或已解决 HBV 感染的患者（定义为在筛选时 HBsAg 测试呈阴性且总乙型肝炎核心抗体测试呈阳性）有资格参加该研究
16. 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染：定义为 HCV 抗体检测呈阳性，随后筛查时 HCV RNA 检测呈阳性。 HCV RNA 检测仅适用于 HCV 抗体检测呈阳性的患者
17. 活动性结核病（结核分枝杆菌）
18. 在首次阿替利珠单抗给药前 28 天内接种减毒活疫苗，或预期在研究期间或最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月内需要此类活减毒疫苗
19. 对嵌合或人源化抗体有严重过敏反应史。 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏
20. 无法吞咽药物
21. 可能影响方案遵守或结果解释的其他恶性肿瘤病史；接受治愈性皮肤癌、原位宫颈癌或非 CRC 恶性肿瘤的患者如果非 CRC 恶性肿瘤得到控制并且不会干扰治疗效果或安全性的测量，则符合资格
22. 研究入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）或在首次服用阿替利珠单抗前 28 天内需要静脉注射抗生素治疗或住院的任何重大感染发作。
23. 开始研究治疗后 28 天内进行任何重大手术或重大创伤性损伤或预计在研究期间需要进行重大手术
24. 可能影响方案依从性的其他重大或不受控制的医疗或精神状况的证据
25. 怀孕、哺乳或囚犯身份
26. 软脑膜疾病史
27. 不受控制的肿瘤相关疼痛
28. 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。

29. 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求。

    如果无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗。

    不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流手术（每月一次或更频繁）。

    • 允许留置导管（例如 PleurX）的患者。

30. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 1.5 mmol/L、钙 12 mg/dL 或校正血清钙 ULN）

31. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎证据。

    • 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。

32. 既往同种异体干细胞或实体器官移植
33. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险
34. 在开始研究治疗前 4 周或药物 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗