Y-90, Capecitabina e Atezolizumab per CRC oligometastatico (METEORITE)

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma del colon-retto
2. Malattia metastatica, misurabile secondo i criteri RECIST, isolata al fegato o a prevalenza epatica, non resecabile chirurgicamente
3. Età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato
4. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1
5. Progressione su 2 o più linee di terapia sistemica
6. Disponibile a fornire tessuto tumorale e sangue per analisi correlate esplorative
7. Meno del 50% del volume del fegato sostituito da malattia metastatica (come determinato dallo sperimentatore)

8. Dimostrare un'adeguata funzione d'organo come definito nella tabella seguente (tutti gli esami di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio di atezolizumab):

   Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mcL o ≥1.200 /mcL per i pazienti con neutropenia etnica benigna Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) Piastrine ≥100.000 /mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L entro 7 giorni dalla valutazione. Il paziente può essere trasfuso o ricevere EPO per soddisfare questo criterio

   Renale Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE (la GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl) ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

   Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 X ULN OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Fosfatasi alcalina ≤ 5 X ULN Albumina ≥ 2,5 mg/dl

   Rapporto internazionale normalizzato della coagulazione (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante. Per i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica: regime anticoagulante stabile

   ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante. Per i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica: regime anticoagulante stabile

   La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Possono essere previste eccezioni per i pazienti con malattia di Gilbert nota (≤ 3X ULN)

9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dal momento del test di gravidanza negativo fino ad un minimo di 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Forme efficaci di contraccezione comprendono l'astinenza, il contraccettivo ormonale (iniettabile o impiantabile) o il dispositivo intrauterino in combinazione con un metodo di barriera. I soggetti che allattano al seno devono essere disposti a interromperlo all’inizio del trattamento e per 5 mesi dopo il trattamento.
10. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato con le partner in età fertile, inclusa l'astinenza o il preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo come un contraccettivo ormonale (iniettabile o impiantabile) o un dispositivo intrauterino durante lo studio e per un massimo di 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
11. Capacità di comprensione e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e di rispettare le procedure del protocollo di studio

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con ittrio-90
2. Precedente radioterapia a fasci esterni al fegato
3. Aspettativa di vita prevista inferiore a 3 mesi
4. Deficit noto di riparazione del mismatch (dMMR), instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o elevato carico mutazionale del tumore (TMB-H) definito come ≥ 10 mutazioni per megabase
5. Metastasi note al peritoneo o al sistema nervoso centrale. Le eccezioni includono soggetti con metastasi cerebrali non trattate ≤ 1 cm, se asintomatici e che non richiedono radiazioni o steroidi immediati, e soggetti con metastasi cerebrali trattati e stabili per 1 mese
6. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio
7. Trattamento sistemico entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
8. Precedente trattamento con agonisti del CD137 o anticorpi anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4
9. Una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (ad es. carenza nota dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi [DPD]), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non essere nel miglior interesse del soggetto a partecipare partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
10. Nota insufficienza cardiaca congestizia di classe 3/4 della New York Heart Association, frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% (se precedentemente misurata), infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento, angina instabile o aritmia instabile
11. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) che richiede corticosteroidi orali o ossigeno cronico
12. Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, fibrosi polmonare idiopatica, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi con poliangite, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite, ad eccezione di: ipotiroidismo (con dose stabile di terapia sostitutiva della tiroide), asma gestita solo con farmaci inalatori; diabete mellito di tipo 1 in regime insulinico stabile, sindrome di Sjögren, trombocitopenia immune o anemia emolitica autoimmune che non richiede terapia sistemica; condizione dermatologica (inclusi eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine) con manifestazioni cutanee con eruzione cutanea che copre <10% della superficie corporea e che non richiede trattamento diverso da corticosteroidi topici a bassa potenza per> 12 mesi prima della registrazione

13. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio trattamento, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
    • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
14. Positivo per l'HIV allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening: i pazienti senza precedente risultato positivo al test HIV verranno sottoposti a un test HIV allo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali
15. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta): definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definiti come aventi un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale positivo allo screening, sono idonei per lo studio.
16. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV): definita come test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA positivo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
17. TBC attiva (Mycobacterium tuberculosis)
18. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di atezolizumab o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
19. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati. Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
20. Impossibilità di deglutire i farmaci
21. Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare il rispetto del protocollo o l'interpretazione dei risultati; i pazienti con cancro della pelle trattato in modo curativo, cancro cervicale in situ o tumore maligno non-CRC sono idonei se il tumore maligno non-CRC è controllato e non interferisce con la misurazione dell'efficacia o della sicurezza del trattamento
22. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici e.v. o ricovero ospedaliero entro 28 giorni prima della prima dose di atezolizumab.
23. Qualsiasi intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
24. Prova di altre condizioni mediche o psichiatriche significative o non controllate che potrebbero influenzare il rispetto del protocollo
25. Gravidanza, allattamento o stato di detenuto
26. Storia della malattia leptomeningea
27. Dolore incontrollato correlato al tumore
28. I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.

29. Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.

    Le lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.

    Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).

    • Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).

30. Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sierico corretto ULN)

31. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace.

    • È consentita un'anamnesi positiva per polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni (fibrosi).

32. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
33. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
34. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio