Y-90, kapecytabina i atezolizumab w leczeniu oligometastatycznego CRC (METEORITE)

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego
2. Chirurgicznie nieresekcyjny, izolowany lub z dominującą wątrobą, mierzalny w skali RECIST, choroba z przerzutami
3. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
5. Progresja na 2 lub więcej liniach terapii systemowej
6. Zgadza się dostarczyć tkankę nowotworową i krew do eksploracyjnych analiz korelacyjnych
7. Mniej niż 50% objętości wątroby zastąpione chorobą przerzutową (w ocenie badacza)

8. Należy wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą (wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania atezolizumabu):

   Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 /mcL lub ≥1200 /mcL u osób z łagodną neutropenią etniczną Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) Płytki krwi ≥100 000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL lub ≥5,6 mmol/l w ciągu 7 dni od oceny. Aby spełnić to kryterium, pacjent może otrzymać transfuzję lub otrzymać EPO

   Nerki Kreatynina w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB (zamiast kreatyniny lub CrCl można zastosować także GFR) ≥60 ml/min dla pacjentów z poziomem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce

   Wątroba Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 5 x GGN Fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN Albumina ≥2,5 mg/dL

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego

   ≤1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego

   Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce. Wyjątek można zrobić dla pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta (≤ 3X GGN)

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji od chwili uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczne formy antykoncepcji obejmują abstynencję, hormonalne środki antykoncepcyjne (w postaci zastrzyków lub wszczepiania) lub wkładkę wewnątrzmaciczną w połączeniu z metodą barierową. Pacjentki karmiące piersią muszą wyrazić chęć zaprzestania leczenia na początku leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.
10. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji z partnerkami w wieku rozrodczym, w tym na abstynencję lub prezerwatywy oraz dodatkową metodę antykoncepcji, taką jak hormonalny środek antykoncepcyjny (w postaci zastrzyków lub wszczepiania) lub wkładka wewnątrzmaciczna podczas badania i przez maksymalnie 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz przestrzegania procedur protokołu badania

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsza terapia itrem-90
2. Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi wątroby
3. Przewidywana długość życia poniżej 3 miesięcy
4. Znany niedobór naprawy niedopasowania (dMMR), niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) lub wysokie obciążenie mutacyjne guza (TMB-H) zdefiniowane jako ≥ 10 mutacji na megabazę
5. Znane przerzuty do otrzewnej lub ośrodkowego układu nerwowego. Wyjątki obejmują pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤ 1 cm, jeśli nie występują objawy i nie wymagają natychmiastowej radioterapii lub steroidów, oraz pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są leczeni i są stabilni przez 1 miesiąc
6. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia badanego
7. Leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego
8. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub przeciwciałami anty-PD1, anty-PD-L1, anty-CTLA4
9. Historia lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę (np. znany niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej [DPD]), terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w jego najlepszym interesie w opinii badacza prowadzącego
10. Znana zastoinowa niewydolność serca klasy 3/4 według New York Heart Association, frakcja wyrzutowa lewej komory <40% (jeśli mierzono wcześniej), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa lub niestabilna arytmia
11. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca doustnych kortykosteroidów lub przewlekłego podawania tlenu
12. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, idiopatyczne zwłóknienie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek, z wyjątkiem: niedoczynności tarczycy (przy stałej dawce terapii zastępczej tarczycy), astmy leczonej wyłącznie lekami wziewnymi; cukrzyca typu 1 leczona stałą insuliną, zespół Sjögrena, małopłytkowość immunologiczna lub niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna niewymagająca leczenia systemowego; choroba dermatologiczna (w tym egzema, łuszczyca, chroniczny liszaj pospolity lub bielactwo nabyte) z objawami skórnymi z wysypką obejmującą <10% powierzchni ciała i niewymagającą leczenia innego niż miejscowe kortykosteroidy o małej mocy przez > 12 miesięcy przed rejestracją

13. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w trakcie badania leczenia, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
14. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem: pacjenci, którzy nie uzyskali wcześniej pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV, zostaną poddani testowi na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, chyba że nie jest to dozwolone na mocy lokalnych przepisów
15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre): definiowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał całkowitych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
16. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): definiowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym podczas badania przesiewowego następuje dodatni wynik testu na RNA HCV. Badanie RNA HCV zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV
17. Aktywna gruźlica (Mycobacterium tuberculosis)
18. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką atezolizumabu lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
19. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane. Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
20. Niemożność połknięcia leków
21. Historia innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników; pacjenci z wyleczonym rakiem skóry, rakiem szyjki macicy in situ lub nowotworem złośliwym innym niż CRC kwalifikują się, jeśli nowotwór złośliwy inny niż CRC jest kontrolowany i nie będzie zakłócał pomiaru skuteczności lub bezpieczeństwa leczenia
22. Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką atezolizumabu.
23. Jakakolwiek poważna operacja lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
24. Dowody innych znaczących lub niekontrolowanych schorzeń medycznych lub psychiatrycznych, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu
25. Ciąża, karmienie piersią lub status więźnia
26. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
27. Niekontrolowany ból związany z nowotworem
28. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w momencie włączenia do badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.

29. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni dojść do siebie po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

    Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie mogłyby powodować zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty nadtwardówkowe, które obecnie nie są powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego), należy, jeśli to konieczne, rozważyć leczenie miejscowe przed włączeniem do badania.

    Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).

    • Dopuszczalni są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX).

30. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany 1,5 mmol/l, wapń 12 mg/dl lub skorygowana górna granica normy stężenia wapnia w surowicy)

31. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT).

    • Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

32. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
33. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
34. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego