Y-90, Capecitabine og Atezolizumab til Oligometastatic CRC (METEORITE)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af kolorektalt adenokarcinom
2. Kirurgisk inoperabel, leverisoleret eller leverdominant, RECIST målbar, metastatisk sygdom
3. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
4. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
5. Progression på 2 eller flere linjer af systemisk terapi
6. Acceptabelt at levere tumorvæv og blod til eksplorative korrelative analyser
7. Mindre end 50 % af levervolumen erstattet af metastatisk sygdom (som bestemt af investigator)

8. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor (alle screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter påbegyndelse af atezolizumab):

   Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL eller ≥1.200 /mcL for dem med godartet etnisk neutropeni Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) /l. eller ≥5,6 mmol/L inden for 7 dage efter vurdering. Patienten kan blive transfunderet eller modtage EPO for at opfylde dette kriterium

   Nyreserumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

   Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Alkalisk fosfatase ≤ 5 X ULN2 Albumin.

   Koagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Aktiveret Partiel Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime

   ≤1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime

   Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard. Der kan gøres undtagelser for patienter med kendt Gilbert-sygdom (≤ 3X ULN)

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest indtil minimum 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Effektive former for prævention omfatter abstinens, hormonelle præventionsmidler (injicerbare eller implanterbare) eller intrauterin anordning i forbindelse med en barrieremetode. Amningspersoner skal være villige til at seponere ved behandlingsstart og i 5 måneder efter behandling.
10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, herunder abstinens eller kondomer plus en yderligere præventionsmetode, såsom hormonelle præventionsmidler (injicerbar eller implanterbar), eller intrauterin enhed under undersøgelsen og i op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og til at overholde undersøgelsesprotokolprocedurerne

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere yttrium-90 behandling
2. Forudgående ekstern strålebehandling til leveren
3. Forventet forventet levetid på mindre end 3 måneder
4. Kendt fejlparringsreparationsmangel (dMMR), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller høj tumormutationsbyrde (TMB-H) defineret som ≥ 10 mutationer pr. megabase
5. Kendt metastaser til peritoneum eller centralnervesystemet. Undtagelser omfatter forsøgspersoner med ubehandlede hjernemetastaser ≤ 1 cm, hvis de er asymptomatiske og ikke kræver øjeblikkelig stråling eller steroider, og forsøgspersoner med hjernemetastaser, der er behandlet og stabile i 1 måned
6. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
7. Systemisk behandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
8. Tidligere behandling med CD137-agonister eller anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 antistoffer
9. En historie med eller aktuelle beviser for enhver tilstand (f.eks. kendt mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase [DPD]), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
10. Kendt New York Heart Association klasse 3/4 kongestiv hjertesvigt, venstre ventrikulær ejektionsfraktion <40 % (hvis tidligere målt), myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, ustabil angina eller ustabil arytmi
11. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver orale kortikosteroider eller kronisk ilt
12. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, idiopatisk lungefibrose, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis-multipel syndrom, guillain-multipelsyndrom, guillain-vaskulære syndrom. , eller glomerulonephritis, med undtagelse af: hypothyroidisme (ved stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi), astma behandlet kun med inhaleret medicin; type 1-diabetes mellitus på stabil insulinkur, Sjögrens syndrom, immun trombocytopeni eller autoimmun hæmolytisk anæmi, der ikke kræver systemisk terapi; dermatologisk tilstand (inklusive eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo) med hudmanifestationer med udslæt, der dækker <10 % af kropsoverfladen, og som ikke kræver anden behandling end lavpotente topikale kortikosteroider i >12 måneder før registrering

13. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen behandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
14. Positiv for HIV ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening: Patienter uden forudgående positivt HIV-testresultat vil gennemgå en HIV-test ved screening, medmindre det ikke er tilladt i henhold til lokale regler
15. Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut): defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistoftest ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen
16. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion: defineret som positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
17. Aktiv TB (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 28 dage før første dosis atezolizumab eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
20. Manglende evne til at sluge medicin
21. Anamnese med anden malignitet, der kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater; patienter med en kurativt behandlet hudkræft, in situ livmoderhalskræft eller non-CRC malignitet er kvalificerede, hvis ikke-CRC maligniteten er kontrolleret og ikke vil forstyrre måling af behandlingseffektivitet eller sikkerhed
22. Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større episode af infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 28 dage før den første dosis atezolizumab.
23. Enhver større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
24. Bevis på andre væsentlige eller ukontrollerede medicinske eller psykiatriske tilstande, der kan påvirke overholdelse af protokollen
25. Graviditet, amning eller fangestatus
26. Historie om leptomeningeal sygdom
27. Ukontrolleret tumorrelateret smerte
28. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

29. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.

    Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

    Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).

    • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

30. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL eller korrigeret serum calcium ULN)

31. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT).

    • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

32. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
33. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
34. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling