Y-90, kapecitabin a atezolizumab pro oligometastatický CRC (METEORITE)

Kritéria zahrnutí:

1. Histologicky potvrzená diagnóza kolorektálního adenokarcinomu
2. Chirurgicky neresekovatelné, jaterně izolované nebo játra dominantní, RECIST měřitelné, metastatické onemocnění
3. Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
5. Progrese na 2 nebo více liniích systémové terapie
6. Souhlas s poskytnutím nádorové tkáně a krve pro explorativní korelativní analýzy
7. Méně než 50 % objemu jater nahrazeno metastatickým onemocněním (jak určil zkoušející)

8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby atezolizumabem):

   hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL nebo ≥1200 /mcL u pacientů s benigní etnickou neutropenií Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/ul) Krevní destičky ≥00090,00090/100 nebo ≥5,6 mmol/l do 7 dnů od hodnocení. Ke splnění tohoto kritéria může být pacientovi podána transfuze nebo EPO

   Renální sérový kreatinin OR naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) OR (GFR lze použít také místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy

   Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN alkalická fosfatáza ≤ 5 X ULN albumin, 5 mg/dL

   Koagulační mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim

   ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim

   Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu. Výjimku lze učinit u pacientů se známou Gilbertovou chorobou (≤ 3X ULN)

9. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu do minimálně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce (injekce nebo implantace) nebo nitroděložní tělísko ve spojení s bariérovou metodou. Kojící subjekty musí být ochotny přerušit léčbu na začátku léčby a 5 měsíců po léčbě.
10. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce s partnerkami ve fertilním věku, včetně abstinence nebo kondomů, plus další antikoncepční metoda, jako je hormonální antikoncepce (injekce nebo implantace) nebo nitroděložní tělísko během studie a po dobu až 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat postupy protokolu studie

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie yttriem-90
2. Předcházející externí radiační terapie do jater
3. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce
4. Známý deficit opravy chybného párování (dMMR), nestabilita mikrosatelitů (MSI-H) nebo vysoká nádorová mutace (TMB-H) definovaná jako ≥ 10 mutací na megabázi
5. Známé metastázy do pobřišnice nebo centrálního nervového systému. Výjimkou jsou jedinci s neléčenými mozkovými metastázami ≤ 1 cm, pokud jsou asymptomatičtí a nevyžadují okamžité ozařování nebo steroidy, a jedinci s mozkovými metastázami, kteří jsou léčeni a jsou stabilní po dobu 1 měsíce
6. Léčba zkoumanou terapií do 28 dnů od zahájení studijní léčby
7. Systémová léčba během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
8. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo protilátkami anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4
9. Historie nebo aktuální důkaz jakéhokoli stavu (např. známý nedostatek enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy [DPD]), terapie nebo laboratorní abnormalita, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
10. Známé městnavé srdeční selhání třídy 3/4 podle New York Heart Association, ejekční frakce levé komory <40 % (pokud byla dříve měřena), infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie
11. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující perorální kortikosteroidy nebo chronický kyslík
12. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, aniž by byl výčet omezující, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, idiopatické plicní fibrózy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, antifosfolipidového syndromu, granulomatózy s polyangiitidou, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritidy, s výjimkou: hypotyreózy (při stabilní dávce substituční terapie štítné žlázy), astmatu léčeného pouze inhalačními léky; diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu, Sjögrenův syndrom, imunitní trombocytopenie nebo autoimunitní hemolytická anémie, která nevyžaduje systémovou léčbu; dermatologický stav (včetně ekzému, psoriázy, lichen simplex chronicus nebo vitiligo) s kožními projevy s vyrážkou pokrývající <10 % plochy povrchu těla a nevyžadující jinou léčbu než nízkoúčinné lokální kortikosteroidy po dobu >12 měsíců před registrací

13. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studie ošetření, s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
14. Pozitivní na HIV při screeningu nebo kdykoli před screeningem: pacienti bez předchozího pozitivního výsledku HIV testu podstoupí HIV test při screeningu, pokud to místní předpisy nepovolují
15. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní): definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B při screeningu.
16. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV): definována jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
17. Aktivní TBC (Mycobacterium tuberculosis)
18. Podání živé oslabené vakcíny do 28 dnů před první dávkou atezolizumabu nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
19. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
20. Neschopnost spolknout léky
21. Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků; pacienti s kurativním zhoubným nádorem kůže, in situ zhoubným nádorem děložního čípku nebo zhoubným nádorem bez CRC jsou způsobilí, pokud je malignita jiného typu než CRC kontrolována a nebude interferovat s měřením účinnosti nebo bezpečnosti léčby
22. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakékoli větší epizodě infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci během 28 dnů před první dávkou atezolizumabu.
23. Jakýkoli větší chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
24. Důkaz o jiných významných nebo nekontrolovaných zdravotních nebo psychiatrických stavech, které by mohly ovlivnit dodržování protokolu
25. Těhotenství, kojení nebo status vězně
26. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
27. Nekontrolovaná bolest související s nádorem
28. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

29. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.

    Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením.

    Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).

    • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.

30. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník 1,5 mmol/l, vápník 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ULN)

31. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.

    • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

32. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
33. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
34. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby