Y-90, capécitabine et atezolizumab pour le CCR oligométastatique (METEORITE)

Critères d'intégration :

1. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal
2. Maladie métastatique non résécable chirurgicalement, isolée au foie ou à dominante hépatique, mesurable selon RECIST
3. Âge ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1
5. Progression sur 2 lignes ou plus de thérapie systémique
6. Acceptable de fournir du tissu tumoral et du sang pour des analyses corrélatives exploratoires
7. Moins de 50 % du volume hépatique remplacé par une maladie métastatique (tel que déterminé par l'investigateur)

8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous (tous les tests de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début de l'atezolizumab) :

   Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500 /mcL ou ≥1 200 /mcL pour les personnes atteintes de neutropénie ethnique bénigne Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) Plaquettes ≥100 000 / mcL Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L dans les 7 jours suivant l'évaluation. Le patient peut être transfusé ou recevoir de l'EPO pour répondre à ce critère

   Créatinine sérique rénale OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≥ 60 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 X la LSN institutionnelle

   Bilirubine totale sérique hépatique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 5 X LSN Phosphatase alcaline ≤ 5 X LSN Albumine ≥2,5 mg/dL

   Rapport international normalisé de coagulation (INR) ou temps de Quick (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable

   ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable

   La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. Des exceptions peuvent être faites pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue (≤ 3X LSN)

9. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les formes efficaces de contraception comprennent l'abstinence, les contraceptifs hormonaux (injectables ou implantables) ou les dispositifs intra-utérins associés à une méthode barrière. Les sujets qui allaitent doivent être prêts à arrêter au début du traitement et pendant 5 mois après le traitement.
10. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate avec des partenaires féminines en âge de procréer, y compris l'abstinence ou les préservatifs, ainsi qu'une méthode contraceptive supplémentaire telle qu'un contraceptif hormonal (injectable ou implantable) ou un dispositif intra-utérin pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de se conformer aux procédures du protocole d'étude

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur à l'yttrium-90
2. Radiothérapie externe préalable au foie
3. Espérance de vie prévue inférieure à 3 mois
4. Déficit connu de réparation des mésappariements (dMMR), instabilité des microsatellites (MSI-H) ou charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H) définie comme ≥ 10 mutations par mégabase
5. Métastase connue au péritoine ou au système nerveux central. Les exceptions incluent les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées ≤ 1 cm, s'ils sont asymptomatiques et ne nécessitant pas de radiothérapie ou de stéroïdes immédiats, et les sujets présentant des métastases cérébrales traitées et stables pendant 1 mois.
6. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude
7. Traitement systémique dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
8. Traitement préalable par agonistes CD137 ou anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4
9. Des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition (par ex. déficit connu de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase [DPD]), un traitement ou une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l’avis de l’investigateur traitant
10. Insuffisance cardiaque congestive connue de classe 3/4 de la New York Heart Association, fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 % (si mesurée précédemment), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, angine instable ou arythmie instable
11. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) nécessitant des corticostéroïdes oraux ou de l'oxygène chronique
12. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, fibrose pulmonaire idiopathique, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des antiphospholipides, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite. , ou glomérulonéphrite, à l'exception de : l'hypothyroïdie (avec une dose stable de traitement de remplacement de la thyroïde), l'asthme traité uniquement avec des médicaments inhalés ; diabète sucré de type 1 sous insulinothérapie stable, syndrome de Gougerot-Sjögren, thrombocytopénie immunitaire ou anémie hémolytique auto-immune ne nécessitant pas de traitement systémique ; affection dermatologique (y compris eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo) avec manifestations cutanées avec éruption cutanée couvrant <10 % de la surface corporelle et ne nécessitant pas de traitement autre que des corticostéroïdes topiques de faible puissance pendant > 12 mois avant l'enregistrement

13. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation du besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant l'étude. traitement, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
14. Positif au VIH lors du dépistage ou à tout moment avant le dépistage : les patients sans résultat positif au test VIH subiront un test VIH lors du dépistage, sauf si la réglementation locale ne l'autorise pas.
15. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë) : définie comme un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) lors du dépistage. Les patients présentant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test AgHBs négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total positif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude.
16. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) : définie comme un test positif d'anticorps anti-VHC suivi d'un test positif d'ARN du VHC lors du dépistage. Le test ARN VHC sera effectué uniquement pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.
17. Tuberculose active (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose d'atezolizumab ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l'étude ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
19. Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab
20. Incapacité à avaler des médicaments
21. Antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats ; les patientes atteintes d'un cancer de la peau traité de manière curative, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'une tumeur maligne non-CRC sont éligibles si la tumeur maligne non-CRC est contrôlée et n'interfère pas avec la mesure de l'efficacité ou de la sécurité du traitement.
22. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) au moment de l'inscription à l'étude ou de tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 28 jours précédant la première dose d'atezolizumab.
23. Toute intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
24. Preuve d'autres conditions médicales ou psychiatriques importantes ou incontrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole
25. Grossesse, allaitement ou statut de prisonnier
26. Antécédents de maladie leptoméningée
27. Douleur incontrôlée liée à la tumeur
28. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

29. Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise.

    Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable avec une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

    Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).

    • Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple PleurX) sont autorisés.

30. Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL ou calcémie sérique corrigée LSN)

31. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.

    • Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés.

32. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
33. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
34. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude