Y-90, Capecitabine og Atezolizumab for Oligometastatic CRC (METEORITE)

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av kolorektalt adenokarsinom
2. Kirurgisk ikke-opererbar, leverisolert eller leverdominant, RECIST målbar, metastatisk sykdom
3. Alder ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
5. Progresjon på 2 eller flere linjer med systemisk terapi
6. Godt å gi tumorvev og blod for utforskende korrelative analyser
7. Mindre enn 50 % av levervolumet erstattet av metastatisk sykdom (som bestemt av etterforsker)

8. Demonstrere adekvat organfunksjon som definert i tabellen nedenfor (alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter atezolizumab-start):

   Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500 /mcL eller ≥1 200 /mcL for de med godartet etnisk nøytropeni Absolutt lymfocyttall (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) /00,0L globin blodplater ≥9 globin/mcL eller ≥5,6 mmol/L innen 7 dager etter vurdering. Pasienten kan få transfusert eller motta EPO for å oppfylle dette kriteriet

   Nyreserumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN

   Total bilirubin i leverserum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Alkalisk fosfatase ≤ 5 X ULN2 Albumin.

   Koagulasjon International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime

   ≤1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime

   Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard. Unntak kan gjøres for pasienter med kjent Gilbert-sykdom (≤ 3X ULN)

9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten til minimum 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Effektive former for prevensjon inkluderer abstinens, hormonell prevensjon (injiserbar eller implanterbar), eller intrauterin enhet i forbindelse med en barrieremetode. Pasienter som ammer må være villige til å seponere ved behandlingsstart og i 5 måneder etter behandling.
10. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode med kvinnelige partnere i fertil alder, inkludert abstinens eller kondomer pluss en ekstra prevensjonsmetode som hormonell prevensjon (injiserbar eller implanterbar), eller intrauterin enhet under studien og i opptil 3 måneder etter siste dose studiemedisin.
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og til å overholde studieprotokollprosedyrene

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere yttrium-90-behandling
2. Tidligere ekstern strålebehandling til leveren
3. Forventet forventet levealder på mindre enn 3 måneder
4. Kjent mismatch reparasjonsmangel (dMMR), mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) eller høy tumormutasjonsbelastning (TMB-H) definert som ≥ 10 mutasjoner per megabase
5. Kjent metastaser til peritoneum eller sentralnervesystemet. Unntak inkluderer forsøkspersoner med ubehandlede hjernemetastaser ≤ 1 cm, hvis de er asymptomatiske og ikke krever øyeblikkelig stråling eller steroider, og forsøkspersoner med hjernemetastaser som er behandlet og stabile i 1 måned
6. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager etter oppstart av studiebehandling
7. Systemisk behandling innen 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
8. Tidligere behandling med CD137-agonister eller anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 antistoffer
9. En historie med eller nåværende bevis på en tilstand (f.eks. kjent mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase [DPD]), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele forsøksperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse. delta, etter den behandlende etterforskerens mening
10. Kjent New York Heart Association klasse 3/4 kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40 % (hvis tidligere målt), hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, ustabil angina eller ustabil arytmi
11. Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever orale kortikosteroider eller kronisk oksygen
12. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, idiopatisk lungefibrose, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipidsyndrom, granulomatose med polyangiitt, ​​multipelbetennelse, guillain-vaskulær syndrom , eller glomerulonefritt, med unntak av: hypotyreose (ved stabil dose av thyreoideaerstatningsterapi), astma behandlet med kun inhalerte medisiner; type 1 diabetes mellitus på stabil insulinkur, Sjögren syndrom, immun trombocytopeni eller autoimmun hemolytisk anemi som ikke krever systemisk terapi; dermatologisk tilstand (inkludert eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo) med hudmanifestasjoner med utslett som dekker <10 % av kroppsoverflaten og som ikke krever annen behandling enn lavpotente topikale kortikosteroider i >12 måneder før registrering

13. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien behandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
14. Positiv for HIV ved screening eller når som helst før screening: Pasienter uten tidligere positivt HIV-testresultat vil gjennomgå en HIV-test ved screening, med mindre det ikke er tillatt i henhold til lokale forskrifter
15. Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt): definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistofftest ved screening, er kvalifisert for studien
16. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon: definert som positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest
17. Aktiv TB (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 28 dager før første atezolizumab-dose eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab-formuleringen
20. Manglende evne til å svelge medisiner
21. Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater; Pasienter med en kurativt behandlet hudkreft, in situ livmorhalskreft eller ikke-CRC malignitet er kvalifisert hvis ikke-CRC malignitet er kontrollert og ikke vil forstyrre måling av behandlingseffekt eller sikkerhet
22. Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse innen 28 dager før første dose atezolizumab.
23. Enhver større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter påbegynt studiebehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
24. Bevis på andre betydelige eller ukontrollerte medisinske eller psykiatriske tilstander som kan påvirke overholdelse av protokollen
25. Graviditet, amming eller fangestatus
26. Historie om leptomeningeal sykdom
27. Ukontrollert tumorrelatert smerte
28. Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.

29. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.

    Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for loko-regional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding.

    Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).

    • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.

30. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium 1,5 mmol/L, kalsium 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium ULN)

31. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.

    • Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

32. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
33. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
34. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen