Y-90, capecitabina y atezolizumab para el CCR oligometastásico (METEORITE)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal.
2. Enfermedad metastásica medible según RECIST, aislada o con hígado dominante, irresecable quirúrgicamente
3. Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado
4. Estado funcional ECOG 0 o 1
5. Progresión en 2 o más líneas de terapia sistémica.
6. Aceptamos proporcionar tejido tumoral y sangre para análisis correlativos exploratorios.
7. Menos del 50% del volumen del hígado reemplazado por enfermedad metastásica (según lo determine el investigador)

8. Demostrar una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio de atezolizumab):

   Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL o ≥1200 /mcL para aquellos con neutropenia étnica benigna Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) Plaquetas ≥100 000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L dentro de los 7 días posteriores a la evaluación. El paciente puede recibir una transfusión o recibir EPO para cumplir con este criterio.

   Creatinina sérica renal O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN) O (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl) ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional

   Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5 X LSN Fosfatasa alcalina ≤ 5 X LSN Albúmina ≥2,5 mg/dL

   Coagulación Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

   ≤1,5 X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

   El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. Se pueden hacer excepciones para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3X LSN)

9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta un mínimo de 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen la abstinencia, los anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) o el dispositivo intrauterino junto con un método de barrera. Los sujetos que amamantan deben estar dispuestos a interrumpir el tratamiento al inicio del tratamiento y durante los 5 meses posteriores al mismo.
10. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado con parejas femeninas en edad fértil, incluida la abstinencia o condones más un método anticonceptivo adicional como anticonceptivo hormonal (inyectable o implantable) o dispositivo intrauterino durante el estudio y por hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Terapia previa con itrio-90
2. Radioterapia de haz externo previa al hígado.
3. Esperanza de vida prevista de menos de 3 meses.
4. Deficiencia conocida de reparación de errores de coincidencia (dMMR), inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o alta carga mutacional tumoral (TMB-H) definida como ≥ 10 mutaciones por megabase
5. Metástasis conocida al peritoneo o al sistema nervioso central. Las excepciones incluyen sujetos con metástasis cerebrales no tratadas ≤ 1 cm, si son asintomáticos y no requieren radiación o esteroides inmediatos, y sujetos con metástasis cerebrales que reciben tratamiento y están estables durante 1 mes.
6. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Tratamiento sistémico dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o anticuerpos anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4
9. Un historial o evidencia actual de cualquier condición (p. ej. deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa [DPD]), terapia o anomalía de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto. participar, en opinión del investigador tratante
10. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3/4 de la New York Heart Association conocida, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 % (si se midió previamente), infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, angina inestable o arritmia inestable
11. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiere corticosteroides orales u oxígeno crónico
12. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis. o glomerulonefritis, con excepción de: hipotiroidismo (con dosis estable de terapia de reemplazo de tiroides), asma controlada únicamente con medicamentos inhalados; diabetes mellitus tipo 1 en régimen de insulina estable, síndrome de Sjögren, trombocitopenia inmune o anemia hemolítica autoinmune que no requiere terapia sistémica; afección dermatológica (incluido eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo) con manifestaciones cutáneas con erupción que cubre <10 % de la superficie corporal y que no requiere tratamiento distinto de corticosteroides tópicos de baja potencia durante >12 meses antes del registro

13. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio. tratamiento, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis de pulso única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
14. Positivo para el VIH en la prueba de detección o en cualquier momento antes de la prueba: los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba de VIH se someterán a una prueba de VIH en la prueba de detección, a menos que las regulaciones locales no lo permitan.
15. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda): definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en el momento del cribado. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos del núcleo total de hepatitis B positiva en el momento de la selección, son elegibles para el estudio.
16. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC): definida como una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC seguida de una prueba positiva de ARN del VHC en el momento de la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará únicamente en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
17. TB activa (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
19. Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
20. Incapacidad para tragar medicamentos.
21. Historia de otras neoplasias malignas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados; Los pacientes con cáncer de piel tratado curativamente, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer no relacionado con el CCR son elegibles si el cáncer no relacionado con el CCR está controlado y no interferirá con la medición de la eficacia o seguridad del tratamiento.
22. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción al estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab.
23. Cualquier cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
24. Evidencia de otras condiciones médicas o psiquiátricas significativas o no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo.
25. Embarazo, lactancia o condición de reclusa
26. Historia de enfermedad leptomeníngea.
27. Dolor incontrolado relacionado con el tumor
28. Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

29. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.

    Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

    Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).

    • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

30. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado 1,5 mmol/l, calcio 12 mg/dl o calcio sérico corregido LSN)

31. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax.

    • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

32. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
33. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
34. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.