Y-90, capecitabina e atezolizumabe para CRC oligometastático (METEORITE)

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma colorretal
2. Cirurgicamente irressecável, doença hepática isolada ou dominante, RECIST mensurável, doença metastática
3. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
5. Progressão em 2 ou mais linhas de terapia sistêmica
6. Concorda em fornecer tecido tumoral e sangue para análises correlativas exploratórias
7. Menos de 50% do volume do fígado substituído por doença metastática (conforme determinado pelo investigador)

8. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido na tabela abaixo (todos os laboratórios de triagem devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do atezolizumabe):

   Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL ou ≥1.200 /mcL para aqueles com neutropenia étnica benigna Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L dentro de 7 dias após a avaliação. O paciente pode receber transfusão ou receber EPO para atender a este critério

   Renal Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

   Bilirrubina total sérica hepática ≤ 1,5 X LSN OU Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 X LSN Fosfatase Alcalina ≤ 5 X LSN Albumina ≥2,5 mg/dL

   Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável

   ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável

   A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Exceções podem ser feitas para pacientes com doença de Gilbert conhecida (≤ 3X LSN)

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado desde o momento do teste de gravidez negativo até um mínimo de 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Formas eficazes de contracepção incluem abstinência, contraceptivo hormonal (injetável ou implantável) ou dispositivo intrauterino em conjunto com um método de barreira. Os indivíduos que amamentam devem estar dispostos a interromper no início do tratamento e por 5 meses após o tratamento.
10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado com parceiras com potencial para engravidar, incluindo abstinência ou preservativos mais um método contraceptivo adicional, como contraceptivo hormonal (injetável ou implantável) ou dispositivo intrauterino durante o estudo e por até 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
11. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo

Critérios de exclusão:

1. Terapia prévia com ítrio-90
2. Radioterapia prévia por feixe externo para o fígado
3. Expectativa de vida prevista de menos de 3 meses
4. Deficiência conhecida de reparo de incompatibilidade (dMMR), instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou alta carga mutacional tumoral (TMB-H) definida como ≥ 10 mutações por megabase
5. Metástase conhecida para o peritônio ou sistema nervoso central. As exceções incluem indivíduos com metástases cerebrais não tratadas ≤ 1 cm, se assintomáticos e não necessitarem de radiação imediata ou esteróides, e indivíduos com metástases cerebrais tratadas e estáveis ​​por 1 mês.
6. Tratamento com terapia experimental dentro dos 28 dias do início do tratamento do estudo
7. Tratamento sistêmico dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
8. Tratamento prévio com agonistas CD137 ou anticorpos anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4
9. Uma história ou evidência atual de qualquer condição (por ex. deficiência conhecida da enzima dihidropirimidina desidrogenase [DPD]), terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
10. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3/4 da New York Heart Association conhecida, fração de ejeção ventricular esquerda <40% (se previamente medida), infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, angina instável ou arritmia instável
11. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que requer corticosteroides orais ou oxigênio crônico
12. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, fibrose pulmonar idiopática, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangeíte, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite, com exceção de: hipotireoidismo (em dose estável de terapia de reposição tireoidiana), asma tratada apenas com medicamentos inalados; diabetes mellitus tipo 1 em regime de insulina estável, síndrome de Sjögren, trombocitopenia imune ou anemia hemolítica autoimune que não requer terapia sistêmica; condição dermatológica (incluindo eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo) com manifestações cutâneas com erupção cutânea cobrindo <10% da área de superfície corporal e sem necessidade de tratamento além de corticosteroides tópicos de baixa potência por >12 meses antes do registro

13. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo tratamento, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
14. Positivo para HIV na triagem ou em qualquer momento antes da triagem: pacientes sem resultado positivo de teste de HIV anterior serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelas regulamentações locais
15. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda): definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção passada ou resolvida por HBV, definida como tendo um teste HBsAg negativo e um teste total de anticorpos essenciais para hepatite B positivo na triagem, são elegíveis para o estudo
16. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV): definida como teste positivo de anticorpos contra HCV seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo
17. TB ativa (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose de atezolizumabe ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
19. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
20. Incapacidade de engolir medicamentos
21. História de outras doenças malignas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados; pacientes com câncer de pele tratado curativamente, câncer cervical in situ ou malignidade não-CCR são elegíveis se a malignidade não-CRC for controlada e não interferir na medição da eficácia ou segurança do tratamento
22. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio grave de infecção que requeira tratamento com antibióticos intravenosos ou hospitalização dentro de 28 dias antes da primeira dose de atezolizumabe.
23. Qualquer cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico de grande porte durante o estudo
24. Evidência de outras condições médicas ou psiquiátricas significativas ou não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo
25. Gravidez, amamentação ou status de prisioneiro
26. História de doença leptomeníngea
27. Dor não controlada relacionada ao tumor
28. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

29. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

    Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.

    Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente).

    • Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.

30. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado 1,5 mmol/L, cálcio 12 mg/dL ou LSN sérico corrigido)

31. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax.

    • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

32. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
33. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
34. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo