Y-90, Capecitabine och Atezolizumab för Oligometastatic CRC (METEORITE)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av kolorektalt adenokarcinom
2. Kirurgiskt ooperbar, leverisolerad eller leverdominant, RECIST mätbar, metastaserande sjukdom
3. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
5. Progression på 2 eller flera rader av systemisk terapi
6. Behaglig att tillhandahålla tumörvävnad och blod för utforskande korrelativa analyser
7. Mindre än 50 % av levervolymen ersatt av metastaserande sjukdom (enligt utredarens bedömning)

8. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan (alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter påbörjad atezolizumab):

   Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL eller ≥1 200 /mcL för dem med godartad etnisk neutropeni Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/uL) /plättar ≥9 globin/ml00, ≥L globin/mcL/ml/ml eller ≥5,6 mmol/L inom 7 dagar efter bedömning. Patienten kan få transfusion eller få EPO för att uppfylla detta kriterium

   Njurserumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥60 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN

   Leverserum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Alkaliskt fosfatas ≤ 5 X ULN 2 i album.

   Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim

   ≤1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim

   Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard. Undantag kan göras för patienter med känd Gilberts sjukdom (≤ 3X ULN)

9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod från tidpunkten för det negativa graviditetstestet till minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva former av preventivmedel inkluderar abstinens, hormonella preventivmedel (injicerbara eller implanterbara) eller intrauterin enhet i kombination med en barriärmetod. Ammande försökspersoner måste vara villiga att avbryta behandlingen vid start av behandlingen och i 5 månader efter behandlingen.
10. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod med kvinnliga partners i fertil ålder, inklusive abstinens eller kondomer plus en ytterligare preventivmetod såsom hormonellt preventivmedel (injicerbart eller implanterbart), eller intrauterin enhet under studien och i upp till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och att följa studieprotokollsprocedurerna

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare yttrium-90-behandling
2. Föregående extern strålbehandling av levern
3. Förutspådd förväntad livslängd på mindre än 3 månader
4. Känd missmatch reparationsbrist (dMMR), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller hög tumörmutationsbörda (TMB-H) definierad som ≥ 10 mutationer per megabas
5. Känd metastasering till bukhinnan eller centrala nervsystemet. Undantag inkluderar försökspersoner med obehandlade hjärnmetastaser ≤ 1 cm, om de är asymtomatiska och inte kräver omedelbar strålning eller steroider, och försökspersoner med hjärnmetastaser som är behandlade och stabila i 1 månad
6. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling
7. Systemisk behandling inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) innan studiebehandlingen påbörjas
8. Tidigare behandling med CD137-agonister eller anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 antikroppar
9. En historia av eller aktuella bevis för något tillstånd (t.ex. känd brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas [DPD]), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen eller inte är i försökspersonens bästa intresse. delta, enligt den behandlande utredaren
10. Känd New York Heart Association klass 3/4 kongestiv hjärtsvikt, vänsterkammar ejektionsfraktion <40 % (om tidigare uppmätt), hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning, instabil angina eller instabil arytmi
11. Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som kräver orala kortikosteroider eller kroniskt syre
12. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, idiopatisk lungfibros, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangiit, multipelinflammation, guillain och vaskulossyndrom, , eller glomerulonefrit, med undantag av: hypotyreos (vid stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi), astma som hanteras endast med inhalerade läkemedel; typ 1-diabetes mellitus på stabil insulinregim, Sjögrens syndrom, immuntrombocytopeni eller autoimmun hemolytisk anemi som inte kräver systemisk terapi; dermatologiskt tillstånd (inklusive eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo) med hudutslag som täcker <10 % av kroppsytan och som inte kräver annan behandling än lågpotenta topikala kortikosteroider i >12 månader före registrering

13. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studien behandling, med följande undantag:

    • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
14. Positiv för HIV vid screening eller när som helst före screening: patienter utan tidigare positivt HIV-testresultat kommer att genomgå ett HIV-test vid screening, såvida det inte är tillåtet enligt lokala bestämmelser
15. Aktiv Hepatit B-virus (HBV)-infektion (kronisk eller akut): definieras som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen-test (HBsAg) vid screening. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest vid screening, är kvalificerade för studien
16. Aktivt hepatit C-virus (HCV)-infektion: definieras som positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
17. Aktiv TB (Mycobacterium tuberculosis)
18. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av atezolizumab eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
19. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
20. Oförmåga att svälja medicin
21. Historik om annan malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat; patienter med en kurativt behandlad hudcancer, in situ livmoderhalscancer eller icke-CRC-malignitet är berättigade om den icke-CRC-malignitet är kontrollerad och inte kommer att störa mätningen av behandlingens effektivitet eller säkerhet
22. Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieinskrivning eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse inom 28 dagar före den första dosen av atezolizumab.
23. Varje större operation eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
24. Bevis på andra betydande eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd som kan påverka efterlevnaden av protokollet
25. Graviditet, amning eller fångestatus
26. Historik av leptomeningeal sjukdom
27. Okontrollerad tumörrelaterad smärta
28. Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.

29. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.

    Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.

    Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).

    • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.

30. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium 1,5 mmol/L, kalcium 12 mg/dL eller korrigerad serumkalcium ULN)

31. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.

    • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

32. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
33. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
34. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas