Y-90, Capecitabine en Atezolizumab voor oligometastatische CRC (METEORITE)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van colorectaal adenocarcinoom
2. Chirurgisch niet-reseceerbare, levergeïsoleerde of leverdominante, RECIST-meetbare, gemetastaseerde ziekte
3. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
5. Vooruitgang op 2 of meer lijnen van systemische therapie
6. Aangenaam om tumorweefsel en bloed te verstrekken voor verkennende correlatieve analyses
7. Minder dan 50% van het levervolume vervangen door gemetastaseerde ziekte (zoals bepaald door de onderzoeker)

8. Aantonen van een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in onderstaande tabel (alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na het starten met atezolizumab worden uitgevoerd):

   Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcL of ≥1.200/mcL voor mensen met goedaardige etnische neutropenie Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5 x 109/l (500/uL) Bloedplaatjes ≥100.000/mcL Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l binnen 7 dagen na beoordeling. Om aan dit criterium te voldoen, kan de patiënt een transfusie krijgen of EPO krijgen

   Nierserumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

   Hepatisch serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Alkalische fosfatase ≤ 5 X ULN Albumine ≥2,5 mg/dl

   Stolling Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime

   ≤1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime

   De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor patiënten met een bekende ziekte van Gilbert (≤ 3x ULN)

9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot minimaal 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer onthouding, hormonale anticonceptiva (injecteerbaar of implanteerbaar) of een spiraaltje in combinatie met een barrièremethode. Personen die borstvoeding geven, moeten bereid zijn te stoppen bij aanvang van de behandeling en gedurende 5 maanden na de behandeling.
10. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, waaronder onthouding of condooms, plus een aanvullende anticonceptiemethode zoals een hormonaal anticonceptiemiddel (injecteerbaar of implanteerbaar) of een spiraaltje tijdens het onderzoek en gedurende maximaal 3 maanden. maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid te ondertekenen en om te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere yttrium-90-therapie
2. Voorafgaande uitwendige radiotherapie van de lever
3. Voorspelde levensverwachting van minder dan 3 maanden
4. Bekende mismatch-reparatiedeficiëntie (dMMR), microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of hoge tumormutatielast (TMB-H), gedefinieerd als ≥ 10 mutaties per megabase
5. Bekende metastase naar het peritoneum of het centrale zenuwstelsel. Uitzonderingen zijn onder meer proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen ≤ 1 cm, indien asymptomatisch en die geen onmiddellijke bestraling of steroïden vereisen, en proefpersonen met hersenmetastasen die behandeld en stabiel zijn gedurende 1 maand.
6. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling
7. Systemische behandeling binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
8. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA4-antilichamen
9. Een geschiedenis van of huidig ​​bewijs van een aandoening (bijv. bekende tekortkoming van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase [DPD]), therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
10. Bekend New York Heart Association klasse 3/4 congestief hartfalen, linkerventrikel-ejectiefractie <40% (indien eerder gemeten), myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, onstabiele angina of onstabiele aritmie
11. Chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor orale corticosteroïden of chronische zuurstof nodig zijn
12. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, idiopathische longfibrose, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, met uitzondering van: hypothyreoïdie (bij een stabiele dosis schildkliervervangende therapie), astma dat uitsluitend wordt behandeld met inhalatiemedicatie; diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime, syndroom van Sjögren, immuuntrombocytopenie of auto-immuun hemolytische anemie waarvoor geen systemische therapie vereist is; dermatologische aandoening (waaronder eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo) met huidverschijnselen met huiduitslag die minder dan 10% van het lichaamsoppervlak beslaat en geen andere behandeling vereist dan lokale corticosteroïden met lage potentie gedurende >12 maanden vóór registratie

13. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen) binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het onderzoek behandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
14. Positief voor HIV tijdens de screening of op enig moment voorafgaand aan de screening: patiënten zonder eerder positief HIV-testresultaat zullen tijdens de screening een HIV-test ondergaan, tenzij dit niet is toegestaan ​​volgens de lokale regelgeving
15. Actieve infectie met het Hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut): gedefinieerd als het hebben van een positieve test op het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening. Patiënten met een vroegere of opgeloste HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek
16. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV): gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben
17. Actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis)
18. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis atezolizumab of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
19. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering
20. Onvermogen om medicijnen te slikken
21. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden; Patiënten met een curatief behandelde huidkanker, in situ baarmoederhalskanker of een niet-CRC-maligniteit komen in aanmerking als de niet-CRC-maligniteit onder controle is en de meting van de werkzaamheid of veiligheid van de behandeling niet zal verstoren
22. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of bij een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis atezolizumab.
23. Elke grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling of de verwachting dat er tijdens het onderzoek een grote chirurgische ingreep nodig is
24. Bewijs van andere significante of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoeningen die de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden
25. Zwangerschap, borstvoeding of gevangenestatus
26. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
27. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
28. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.

29. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

    Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.

    Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker).

    • Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan.

30. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium 1,5 mmol/l, calcium 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ULN)

31. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op een computertomografie (CT)-scan.

    • Een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

32. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
33. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
34. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling