Y-90, Capecitabin und Atezolizumab bei oligometastatischem Darmkrebs (METEORITE)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms
2. Chirurgisch inoperable, leberisolierte oder leberdominante, RECIST-messbare, metastasierende Erkrankung
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
5. Progression auf 2 oder mehr systemischen Therapielinien
6. Sind bereit, Tumorgewebe und Blut für explorative Korrelationsanalysen bereitzustellen
7. Weniger als 50 % des Lebervolumens durch metastasierende Erkrankung ersetzt (wie vom Prüfer festgestellt)

8. Zeigen Sie eine ausreichende Organfunktion gemäß der folgenden Tabelle an (alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Atezolizumab-Behandlung durchgeführt werden):

   Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / µL oder ≥ 1.200 / µL bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500/µL) Blutplättchen ≥ 100.000 / µL Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥5,6 mmol/L innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung. Um dieses Kriterium zu erfüllen, kann der Patient eine Transfusion erhalten oder EPO erhalten

   Kreatinin im Nierenserum ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Personen mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN

   Gesamtbilirubin im hepatischen Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 5 x ULN Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN Albumin ≥ 2,5 mg/dl

   Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime

   ≤1,5 X ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine gerinnungshemmende Therapie. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime

   Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Ausnahmen können für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit (≤ 3X ULN) gemacht werden.

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vom Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, hormonelle Kontrazeptiva (injizierbar oder implantierbar) oder ein Intrauterinpessar in Verbindung mit einer Barrieremethode. Stillende Personen müssen bereit sein, die Behandlung zu Beginn und 5 Monate nach der Behandlung abzubrechen.
10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter zustimmen, einschließlich Abstinenz oder Kondomen sowie einer zusätzlichen Verhütungsmethode wie einem hormonellen Verhütungsmittel (injizierbar oder implantierbar) oder einem Intrauterinpessar während der Studie und für bis zu 3 Jahre Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
11. Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Yttrium-90-Therapie
2. Vorherige externe Strahlentherapie der Leber
3. Voraussichtliche Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten
4. Bekannter Mismatch-Repair-Mangel (dMMR), Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder hohe Tumormutationslast (TMB-H), definiert als ≥ 10 Mutationen pro Megabase
5. Bekannte Metastasen im Peritoneum oder Zentralnervensystem. Ausnahmen umfassen Probanden mit unbehandelten Hirnmetastasen ≤ 1 cm, wenn sie asymptomatisch sind und keine sofortige Bestrahlung oder Steroide benötigen, sowie Probanden mit Hirnmetastasen, die behandelt und 1 Monat lang stabil sind
6. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
7. Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
8. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Anti-PD1-, Anti-PD-L1- und Anti-CTLA4-Antikörpern
9. Eine Vorgeschichte oder ein aktueller Nachweis einer Erkrankung (z. B. bekannter Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase [DPD]), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse des Versuchs verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden ist nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen
10. Bekannte kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3/4 der New York Heart Association, linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % (sofern zuvor gemessen), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmie
11. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die orale Kortikosteroide oder chronischen Sauerstoff erfordert
12. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, idiopathische Lungenfibrose, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, mit Ausnahme von: Hypothyreose (bei stabiler Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie), Asthma, das nur mit inhalativen Medikamenten behandelt wird; Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie, Sjögren-Syndrom, Immunthrombozytopenie oder autoimmunhämolytische Anämie, die keiner systemischen Therapie bedarf; Dermatologische Erkrankung (einschließlich Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo) mit Hauterscheinungen mit Hautausschlag, der <10 % der Körperoberfläche bedeckt und für > 12 Monate vor der Registrierung keine andere Behandlung als niedrigwirksame topische Kortikosteroide erfordert

13. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie Behandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
    • Für die Studie geeignet sind Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
14. Positiv auf HIV beim Screening oder jederzeit vor dem Screening: Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, sofern dies nicht gemäß den örtlichen Vorschriften zulässig ist
15. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut): definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest beim Screening, sind für die Studie geeignet
16. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben
17. Aktive Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis)
18. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Atezolizumab-Dosis oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird
19. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
20. Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
21. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten; Patienten mit einem kurativ behandelten Hautkrebs, einem in situ-Gebärmutterhalskrebs oder einer nicht-CRC-bösartigen Erkrankung sind förderfähig, wenn die nicht-CRC-bösartige Erkrankung unter Kontrolle ist und die Messung der Wirksamkeit oder Sicherheit der Behandlung nicht beeinträchtigt
22. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede schwere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Atezolizumab erfordert.
23. Jede größere Operation oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
24. Hinweise auf andere erhebliche oder unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
25. Schwangerschaft, Stillzeit oder Gefangenenstatus
26. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
27. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz
28. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.

29. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.

    Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

    Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).

    • Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.

30. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium 1,5 mmol/L, Kalzium 12 mg/dl oder korrigierter Serumkalzium-ULN)

31. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

    • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

32. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
33. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperliche Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
34. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung