Y-90, kapesitabiini ja atetsolitsumabi oligometastaattiseen CRC:hen (METEORITE)

Sisällön kriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu paksusuolen adenokarsinooman diagnoosi
2. Kirurgisesti ei-leikkattava, maksasta eristetty tai maksadominoiva, RECIST-mittattavissa oleva, metastaattinen sairaus
3. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
5. Edistyminen kahdella tai useammalla systeemisen hoidon linjalla
6. Tarjoaa mielellään kasvainkudosta ja verta tutkivia korrelatiivisia analyysejä varten
7. Alle 50 % maksan tilavuudesta on korvattu metastaattisella sairaudella (tutkijan määrittämänä)

8. Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti (kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa atetsolitsumabin aloittamisesta):

   Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mcL tai ≥1200/mcL niillä, joilla on hyvänlaatuinen etninen neutropenia Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 0,5 x 109/L (500 mglobuliini, 0,0,0,0 l) g/dl tai ≥5,6 mmol/l 7 päivän kuluessa arvioinnista. Potilaalle voidaan antaa verensiirto tai hänelle voidaan antaa EPO tämän kriteerin täyttämiseksi

   Munuaisseerumin kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≥ 60 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN

   Maksan seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 5 X ULN Alkalinen fosfataasi ≤ 5 X ULN Albumiini 5 mg/dL 2

   Coagulation International Normalized Ratio (INR) tai Protrombiiniaika (PT) Aktivoitu Partial Tromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito

   ≤1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito

   Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan. Poikkeuksia voidaan tehdä potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin tauti (≤ 3X ULN)

9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää negatiivisesta raskaustestistä aina vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat raittius, hormonaalinen ehkäisy (injektoitava tai implantoitava) tai kohdunsisäinen ehkäisylaite yhdessä estemenetelmän kanssa. Imettävien on oltava valmis lopettamaan hoidon hoidon alussa ja 5 kuukauden ajaksi hoidon jälkeen.
10. Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien kanssa, mukaan lukien raittius tai kondomit sekä lisäehkäisymenetelmä, kuten hormonaalinen ehkäisy (injektoitava tai implantoitava) tai kohdunsisäinen väline tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja noudattaa tutkimusprotokollan menettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi yttrium-90-hoito
2. Aiempi ulkoinen sädehoito maksaan
3. Arvioitu elinajanodote alle 3 kuukautta
4. Tunnettu yhteensopimattomuuden korjauspuutos (dMMR), mikrosatelliittien epävakaus (MSI-H) tai suuri kasvaimen mutaatiotaakka (TMB-H), joka määritellään ≥ 10 mutaatioksi megaemästä kohti
5. Tunnettu etäpesäke vatsakalvoon tai keskushermostoon. Poikkeuksia ovat kohteet, joilla on hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä ≤ 1 cm, jos ne ovat oireettomia eivätkä vaadi välitöntä sädehoitoa tai steroideja, sekä henkilöt, joilla on aivoetäpesäkkeitä, joita hoidetaan ja jotka ovat stabiileja 1 kuukauden ajan.
6. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
7. Systeeminen hoito 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
8. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai anti-PD1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA4-vasta-aineilla
9. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta (esim. dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymin (DPD) tunnettu puutos, terapia tai laboratoriopoikkeavuus, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista. osallistua hoitavan tutkijan mielestä
10. Tunnettu New York Heart Associationin luokan 3/4 sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion ejektiofraktio <40 % (jos aiemmin mitattu), sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, epästabiili angina pectoris tai epästabiili rytmihäiriö
11. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joka vaatii oraalisia kortikosteroideja tai kroonista happea
12. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, idiopaattinen keuhkofibroosi, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidisyndrooma, granulomatoosi polyangiitilla, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi tai munuaiskerästulehdus, lukuun ottamatta: kilpirauhasen vajaatoimintaa (vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushoitoa), astmaa, jota hoidetaan vain inhaloitavilla lääkkeillä; tyypin 1 diabetes mellitus stabiililla insuliinihoidolla, Sjögrenin oireyhtymä, immuunitrombosytopenia tai autoimmuuni hemolyyttinen anemia, joka ei vaadi systeemistä hoitoa; ihotauti (mukaan lukien ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo), johon liittyy ihottumaa, joka peittää alle 10 % kehon pinta-alasta ja joka ei vaadi muuta hoitoa kuin matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja yli 12 kuukauden ajan ennen rekisteröintiä

13. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimuksen aikana hoitoon seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
14. HIV-positiivinen seulonnassa tai milloin tahansa ennen seulontaa: potilaat, joilla ei ole aiempaa positiivista HIV-testitulosta, joutuvat HIV-testiin seulonnan yhteydessä, ellei se ole paikallisten säännösten mukaan sallittua
15. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti): määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testiksi seulonnassa. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, jonka HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti positiivinen.
16. Aktiivinen C-hepatiittivirusinfektio (HCV): määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti
17. Aktiivinen tuberkuloosi (Mycobacterium tuberculosis)
18. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä atetsolitsumabiannosta tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
19. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
20. Kyvyttömyys niellä lääkettä
21. Aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan; potilaat, joilla on parantavasti hoidettu ihosyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä tai ei-CRC-pahanlaatuinen syöpä, ovat kelvollisia, jos ei-CRC-maligniteetti on hallinnassa eikä se vaikuta hoidon tehokkuuden tai turvallisuuden mittaamiseen
22. Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä atetsolitsumabiannosta.
23. Mikä tahansa suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeesta tutkimuksen aikana
24. Todisteet muista merkittävistä tai hallitsemattomista lääketieteellisistä tai psykiatrisista tiloista, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen
25. Raskaus, imetys tai vanki
26. Leptomeningeaalisen sairauden historia
27. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu
28. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

29. Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.

    Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.

    Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin).

    • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.

30. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium 1,5 mmol/l, kalsium 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium ULN)

31. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

    • Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

32. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
33. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
34. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista