Y-90, капецитабин и атезолизумаб при олигометастатическом КРР (METEORITE)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы.
2. Хирургически неоперабельное, изолированное или печеночно-доминирующее заболевание, измеримое по RECIST, метастатическое заболевание
3. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия
4. Состояние производительности ECOG 0 или 1
5. Прогрессирование на 2 или более линиях системной терапии.
6. Согласен на предоставление опухолевой ткани и крови для исследовательского корреляционного анализа.
7. Менее 50% объема печени заменено метастатическим заболеванием (по определению исследователя)

8. Подтвердите адекватную функцию органов, как указано в таблице ниже (все скрининговые лабораторные исследования должны быть проведены в течение 14 дней после начала приема атезолизумаба):

   Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл или ≥1200/мкл для пациентов с доброкачественной этнической нейтропенией Абсолютное число лимфоцитов (АЛЧ) ≥ 0,5 x 109/л (500/мкл) Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л в течение 7 дней после оценки. Пациенту можно переливать или получать ЭПО, чтобы соответствовать этому критерию.

   Креатинин в почках сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≤1,5 ​​X верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН в учреждении

   Общий билирубин в сыворотке печени ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 5 X ВГН Щелочная фосфатаза ≤ 5 X ВГН Альбумин ≥2,5 мг/дл

   Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) или протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АПТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию. Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.

   ≤1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию. Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.

   Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом. Исключения могут быть сделаны для пациентов с известной болезнью Жильбера (≥ 3X ВГН).

9. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции с момента отрицательного теста на беременность и до истечения как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. К эффективным формам контрацепции относятся воздержание, гормональные контрацептивы (инъекционные или имплантируемые) или внутриматочная спираль в сочетании с барьерным методом. Субъекты, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить прием препарата в начале лечения и в течение 5 месяцев после лечения.
10. Субъекты мужского пола с детородным потенциалом должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции с партнершами-женщинами с детородным потенциалом, включая воздержание или презервативы, а также дополнительный метод контрацепции, такой как гормональные контрацептивы (инъекционные или имплантируемые) или внутриматочную спираль во время исследования и в течение до 3 лет. месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и соблюдать процедуры протокола исследования.

Критерии исключения:

1. Предыдущая терапия иттрием-90
2. Предварительная дистанционная лучевая терапия печени.
3. Прогнозируемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
4. Известный дефицит репарации несоответствий (dMMR), микросателлитная нестабильность (MSI-H) или высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB-H), определяемая как ≥ 10 мутаций на мегабазу.
5. Известные метастазы в брюшину или центральную нервную систему. Исключения составляют субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг размером ≤ 1 см, если они бессимптомны и не требуют немедленной лучевой терапии или стероидов, а также субъекты с метастазами в головной мозг, которые прошли лечение и стабильны в течение 1 месяца.
6. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней с момента начала исследуемого лечения
7. Системное лечение в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
8. Предыдущее лечение агонистами CD137 или антителами против PD1, анти-PD-L1, анти-CTLA4.
9. История или текущие свидетельства какого-либо состояния (например, известный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы [DPD]), терапия или лабораторные отклонения, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя
10. Известная застойная сердечная недостаточность 3/4 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, фракция выброса левого желудочка <40% (если она была измерена ранее), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия.
11. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), требующая пероральных кортикостероидов или хронической оксигенотерапии.
12. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, идиопатический фиброз легких, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, антифосфолипидный синдром, гранулематоз с полиангиитом, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит, за исключением: гипотиреоза (при стабильной дозе заместительной терапии щитовидной железы), астмы, купируемой только ингаляционными препаратами; сахарный диабет 1 типа на стабильном режиме инсулинотерапии, синдром Шегрена, иммунная тромбоцитопения или аутоиммунная гемолитическая анемия, не требующая системной терапии; дерматологическое состояние (включая экзему, псориаз, хронический простой лишай или витилиго) с кожными проявлениями с сыпью, покрывающей <10% площади поверхности тела и не требующее лечения, кроме местных кортикостероидов низкой активности, в течение > 12 месяцев до регистрации

13. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследования лечение, за исключением:

    • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов приема кортикостероидов при аллергии на контраст).
    • В исследовании могут участвовать пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
14. Положительный результат на ВИЧ при скрининге или в любое время до скрининга: пациенты, у которых ранее не было положительного результата теста на ВИЧ, пройдут тест на ВИЧ во время скрининга, если это не разрешено местным законодательством.
15. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) (хроническая или острая): определяется как положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. В исследовании могут участвовать пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV, у которых при скрининге был отрицательный тест на HBsAg и положительный тест на общие антитела к гепатиту B.
16. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС): определяется как положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим положительным результатом теста на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
17. Активный туберкулез (микобактерия туберкулеза)
18. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы атезолизумаба или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
19. В анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаб.
20. Невозможность глотать лекарство.
21. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов; пациенты с радикально вылеченным раком кожи, раком шейки матки in situ или злокачественным новообразованием, не связанным с КРР, имеют право на участие, если злокачественное новообразование, не связанное с КРР, находится под контролем и не мешает измерению эффективности или безопасности лечения
22. Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации в течение 28 дней до приема первой дозы атезолизумаба.
23. Любая серьезная операция или значительная травма в течение 28 дней с момента начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
24. Доказательства других серьезных или неконтролируемых медицинских или психиатрических состояний, которые могут повлиять на соблюдение протокола.
25. Беременность, кормление грудью или статус заключенного
26. История лептоменингеальной болезни
27. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
28. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.

29. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.

    Бессимптомные метастатические поражения, которые, вероятно, могут вызвать функциональные дефициты или некупируемые боли с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассмотреть для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.

    Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще).

    • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

30. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций 1,5 ммоль/л, кальций 12 мг/дл или скорректированная ВГН кальция в сыворотке)

31. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.

    • В анамнезе допускается радиационный пневмонит в радиационном поле (фиброз).

32. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
33. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или данные клинических лабораторных исследований, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
34. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.