XL092 在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用 (PRO-XL)

纳入标准：

• 参与者年龄≥18岁

• 疾病标准：

  • 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无小细胞组织学检查
  • 转移性疾病的放射学证据
  • 由临床研究者确定的 117Lu-PSMA-617 先前治疗中或治疗后的进展
• ECOG 性能状态 ≤ 2。

• 足够的器官功能定义为：

  --中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3。

  • 血小板计数≥100,000/mm3。
  • 血红蛋白≥9克/分升。
  • 总胆红素 ≤ 1.5 倍机构正常值上限。 对于患有吉尔伯特病的受试者，≤ 3 x ULN。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN。 对于记录有骨转移的受试者，ALP ≤ 5 x ULN。 对于患有 CRPC 和骨转移的受试者，如果主要是骨特异性 ALP，则 ALP ≤ 10 x ULN。
  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.2 正常上限 (ULN)

  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min：

    ---男性：((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72)

  • 尿蛋白与肌酐比 (UPCR) ≤ 1.5 mg/mg (≤ 169.8 mg/mmol) 肌酐或 24 小时尿蛋白 <1.5 g。
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中以及最后一次治疗后 96 天内（以较晚者为准）使用高效避孕方法（第 5.4.1 节中定义）。 需要额外的避孕方法，例如屏障方法（例如避孕套）。 此外，男性必须同意在同一时期不捐献精子用于生殖目的。
• 必须已从任何先前肿瘤治疗的不良反应中恢复（例如， 既往手术、放射治疗或其他抗肿瘤治疗）。 小于或等于 1 级的 CTCAE 不良事件是可以接受的。 根据临床研究者的判断，2 级或以上的 CTCAE 不良事件可能是可接受的。
• 能够提供知情同意书并愿意签署符合联邦和机构准则的批准同意书。

排除标准：

• 先前使用 XL092 治疗
• 在研究治疗首次给药前 2 周内或至少 5 个半衰期（以较短者为准）接受任何类型的小分子激酶抑制剂、细胞毒性、生物或其他全身抗癌疗法（包括研究）。

注意：允许同时使用醋酸甲地孕酮、雄激素剥夺治疗和骨质流失预防治疗。 具有类似用途的其他类型的激素疗法需要首席研究员的事先批准。

• 在研究治疗首次给药前 2 周内接受过针对骨转移的放射治疗或任何其他放射治疗。 因先前放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 已知脑转移或颅内硬膜外疾病，除非经过放射治疗和/或手术（包括放射外科）充分治疗，并且在首次研究治疗剂量前稳定至少 4 周。

注：如果受试者在首次给药前 4 周内放射学检查中偶然发现直径 < 1 cm 的孤立性脑部病变，并且该病变在放射学上保持稳定，并且根据研究者的判断不需要治疗，则经首席研究员批准后，受试者可能符合资格。

注意：符合条件的受试者在首次接受研究治疗时必须无神经症状且未接受皮质类固醇治疗。

-与口服抗凝剂同时抗凝，以下指定者除外：-

• (a) 预防性使用低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）、低剂量低分子量肝素 (LMWH) 或预防性剂量的指定直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班

• (b) 对于无已知脑转移的受试者，在入组前至少 1 周使用稳定剂量的抗凝剂且没有因抗凝引起的临床显着出血并发症的受试者中，使用 LMWH 或指定的直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、艾多沙班或阿哌沙班的治疗剂量治疗方案或肿瘤。

  - 在首次服用研究治疗药物之前，在 2 周内或至少 5 个半衰期（以较短者为准）治疗所研究疾病的任何补充药物（例如草药补充剂或传统中药）。

  -受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下情况：

• 心血管疾病：

  • 纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、严重心律失常 [例如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室速 (TdP)]。
  • 不受控制的高血压定义为尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但收缩压 (BP) 持续 > 140 mm Hg 或舒张压 > 90 mm Hg。
  • 首次接受研究治疗前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞或其他临床显着的缺血事件。
  • 在首次接受研究治疗之前 3 个月内发生肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓 (DVT) 或先前有临床意义的静脉或非 CVA/TIA 动脉血栓栓塞事件。

注：如果受试者在筛查时无症状且稳定，并且在首次研究治疗前按照护理标准接受抗凝治疗，则允许在 3 个月内诊断为 DVT 的受试者。

注意：不需要事先抗凝治疗的受试者可能符合资格，但必须得到首席研究员的讨论和批准。

• 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

  ---肿瘤从外脏侵入胃肠道

  ---活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎或急性胰腺炎

  ---6个月内肠、胃出口、胰管或胆管急性梗阻，除非梗阻原因得到明确控制且受试者无症状

  ---首次给药前6个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿。 注意：在首次服用研究治疗药物之前必须确认腹内脓肿完全愈合。

  ---已知的胃或食管静脉曲张

  -在首次给药研究治疗前 12 周内出现临床显着血尿、吐血或咯血量 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。

  • 肺部空洞病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
  • 病变侵犯主要血管，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。

注意：经首席研究员批准后，血管内肿瘤扩展（例如肾静脉或下静脉中的肿瘤血栓）的受试者可能符合资格。

• 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病。

  • 活动性感染需要全身治疗。 注意：允许预防性抗生素治疗。
  • 已知患有急性或慢性乙型或丙型肝炎、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。
  • 入组前 1 个月内已知有临床意义的 SARS-CoV-2 检测呈阳性或疑似感染。 注意：临床研究者确定受试者已完全从感染中恢复，才有资格入组
  • 严重不愈合的伤口/溃疡/骨折。 注意：如果由于肿瘤相关的皮肤损伤而导致不愈合的伤口或溃疡，则是允许的。
  • 吸收不良综合征。
  • 药理失代偿、症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
  • 需要血液透析或腹膜透析。
  • 实体器官或同种异体干细胞移植史。
• 在首次接受研究治疗前 8 周内进行过重大手术（如附录 B 中定义；例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在首次接受研究治疗前 4 周内曾进行过腹腔镜肾切除术。 在首次服用研究治疗药物前 10 天内进行小手术（例如简单切除、拔牙）。 大手术或小手术的伤口必须至少在第一剂研究治疗之前完全愈合。

注意：新鲜肿瘤活检应在首次研究治疗剂量前至少 7 天进行。 因先前的外科手术（包括活检）而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

-在首次服用研究治疗药物之前 14 天内，根据 Fridericia 公式 (QTcF) 计算出的校正 QT 间期 (QTcF) 对于男性而言，每次心电图 (ECG) 大于 480 毫秒。

注意：将进行三次心电图评估，并且将使用这 3 个连续 QTcF 结果的平均值来确定资格。

• 精神疾病史可能会影响遵守方案要求或给予知情同意的能力。
• 无法吞咽药片。
• 先前发现对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
• 任何其他活动性恶性肿瘤或在首次研究治疗前 2 年内诊断出需要全身治疗的其他恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或被认为已治愈但未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。

注：既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加经首席研究员批准的本试验。

• 研究者认为其他情况会损害患者的安全或患者完成研究的能力。
• 参与者服用第 6.8 节中所述的禁用药物。 在开始治疗之前，应进行至少五个半衰期或临床指示的禁用药物清除期。