XL092 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (PRO-XL)

Критерии включения:

• Участник в возрасте ≥ 18 лет

• Критерии заболевания:

  • Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без мелкоклеточной гистологии.
  • Рентгенологические признаки метастатического заболевания
  • Прогрессирование во время или после предшествующего лечения 117Lu-PSMA-617 по определению клинического исследователя.
• Статус эффективности ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция органа определяется как:

  --Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3.

  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3.
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
  • Общий билирубин в 1,5 раза выше ВГН учреждения. Для субъектов с болезнью Жильбера ≤ 3 x ULN.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН. Для субъектов с подтвержденными костными метастазами ЩФ ≤ 5 x ВГН. Для субъектов с CRPC и костными метастазами ЩФ ≤ 10 x ВГН, если преимущественно костно-специфическая ЩФ.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 верхняя граница нормы (ВГН)

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта:

    --- Мужчины: ((возраст 140)×вес[кг])/(сывороточный креатинин [мг/дл]×72)

  • Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≤ 1,5 мг/мг (≤ 169,8 мг/ммоль), креатинин или белок в суточной моче <1,5 г.
• Сексуально активные субъекты с фертильностью и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (определенный в разделе 5.4.1) в ходе исследования и в течение 96 дней после приема последней дозы лечения (в зависимости от того, что наступит позже). Требуется дополнительный метод контрацепции, например, барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму с целью репродукции в эти же периоды.
• Должен выздороветь от побочных эффектов любого предшествующего онкологического лечения (например, предшествующая операция, лучевая терапия или другая противоопухолевая терапия). Нежелательные явления CTCAE ниже или равные 1 степени допустимы. Нежелательные явления CTCAE 2-й степени или выше могут быть приемлемыми по решению клинического исследователя.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, соответствующую федеральным и институциональным принципам.

Критерии исключения:

• Предварительное лечение XL092
• Прием любого типа низкомолекулярного ингибитора киназы, цитотоксической, биологической или другой системной противораковой терапии (включая исследуемую) в течение 2 недель или по меньшей мере 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Разрешено одновременное применение мегестрола ацетата, андрогендепривационной терапии и лечения для предотвращения потери костной массы. Другие виды гормональной терапии аналогичного назначения требуют предварительного одобрения главного исследователя.

• Лучевая терапия при костных метастазах или любая другая лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующей лучевой терапии не имеют права на участие.
• Известные метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильность в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Субъекты, у которых случайно обнаружено изолированное поражение головного мозга диаметром менее 1 см, могут иметь право на участие после одобрения главного исследователя, если поражение рентгенологически стабильно в течение 4 недель до первой дозы и не требует лечения по решению исследователя.

Примечание. Субъекты, подходящие для участия в исследовании, должны иметь бессимптомную неврологическую симптоматику и не лечиться кортикостероидами на момент приема первой дозы исследуемого препарата.

-Сопутствующая антикоагулянтная терапия с пероральными антикоагулянтами, за исключением указанных ниже:

• (a) Профилактическое применение низких доз аспирина для кардиопротекции (в соответствии с местными применимыми рекомендациями), низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или профилактических доз определенных прямых ингибиторов фактора Ха ривароксабана, эдоксабана или апиксабана.

• (b) Терапевтические дозы НМГ или определенных прямых ингибиторов Ха фактора ривароксабана, эдоксабана или апиксабана у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые принимают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до включения в исследование и без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянта. режим или опухоль.

  -Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель или как минимум 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого лечения.

  -У субъекта имеется неконтролируемое, серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

• Сердечно-сосудистые нарушения:

  • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии [например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, Torsades de pointes (TdP)].
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
  • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другое клинически значимое ишемическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Легочная эмболия (ЛЭ) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные или артериальные тромбоэмболии, не связанные с сердечно-сосудистой системой/ТИА, в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 3 месяцев допускаются, если на момент скрининга они не имеют симптомов и стабильны и получают антикоагулянты в соответствии со стандартом лечения перед первой дозой исследуемого препарата.

Примечание. Субъекты, которым не требуется предварительная антикоагулянтная терапия, могут иметь право на участие, но должны быть обсуждены и одобрены главным исследователем.

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

  --- Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт из наружных внутренних органов.

  --- Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит.

  --- Острая непроходимость кишечника, выходного отдела желудка, поджелудочной железы или желчных протоков в течение 6 месяцев, если только причина непроходимости не будет окончательно устранена и у субъекта нет симптомов.

  --- Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой исследуемого препарата.

  --- Известные варикозные расширения вен желудка или пищевода

  -Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье объемом > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  • Поражения, прорастающие в крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту.

Примечание. Субъекты с внутрисосудистым распространением опухоли (например, опухолевым тромбом в почечной вене или нижней полой вене) могут иметь право на участие после одобрения главного исследователя.

• Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании.

  • Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание. Допускается профилактическое лечение антибиотиками.
  • Известная инфекция острым или хроническим гепатитом B или C, известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Известный положительный результат теста или подозрение на инфекцию клинически значимого SARS-CoV-2 в течение одного месяца до включения в исследование. Примечание: для того, чтобы иметь право на зачисление, необходимо продемонстрировать, что субъект полностью выздоровел от инфекции, как установил клинический исследователь.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. Примечание: незаживающие раны или язвы допускаются, если они обусловлены опухолевыми поражениями кожи.
  • Синдром мальабсорбции.
  • Фармакологически некомпенсированный симптоматический гипотиреоз.
  • Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью).
  • Необходимость проведения гемодиализа или перитонеального диализа.
  • История трансплантации твердых органов или аллогенных стволовых клеток.
• Крупное хирургическое вмешательство (как определено в Приложении B; например, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов головного мозга) в течение 8 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Предварительная лапароскопическая нефрэктомия в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Незначительная хирургическая операция (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после крупной или незначительной операции должно произойти как минимум до приема первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Биопсию свежей опухоли следует проводить как минимум за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права на участие.

-Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 480 мс для мужчин в течение 14 дней на электрокардиограмме (ЭКГ) перед первой дозой исследуемого препарата.

Примечание. Будет проведена трехкратная оценка ЭКГ, и для определения соответствия критериям будет использовано среднее из этих трех последовательных результатов QTcF.

• Психиатрические заболевания в анамнезе могут помешать соблюдению требований протокола или дать информированное согласие.
• Невозможность глотать таблетки.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Любое другое активное злокачественное новообразование или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующего системного лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, которые считаются излеченными и не лечатся системной терапией.

Примечание. Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании по утверждению главного исследователя.

• Другие условия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или его способность завершить исследование.
• Участники, принимающие запрещенные лекарства, как описано в разделе 6.8. Перед началом лечения должен произойти период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее пяти периодов полувыведения или по клиническим показаниям.