XL092 hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (PRO-XL)

Inklusionskriterier:

• Deltagare ≥ 18 år

• Sjukdomskriterier:

  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat prostataadenokarcinom utan småcellig histologi
  • Röntgenbevis på metatstatisk sjukdom
  • Progression på eller efter tidigare behandling med 117Lu-PSMA-617 som fastställts av klinisk utredare
• ECOG-prestandastatus ≤ 2.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  --Absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm3.

  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell ULN. För patienter med Gilberts sjukdom, ≤ 3 x ULN.
  • Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN. För försökspersoner med dokumenterad benmetastas ALP ≤ 5 x ULN. För försökspersoner med CRPC och benmetastas ALP ≤ 10 x ULN om övervägande benspecifik ALP.
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 övre normalgräns (ULN)

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller uppskattat kreatininclearance ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gaults formel:

    ---Män: ((140-ålder)×vikt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)

  • Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatinin eller 24-timmars urinprotein <1,5 g.
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste komma överens om att använda mycket effektiv preventivmetod (definierad i avsnitt 5.4.1) under studiens gång och i 96 dagar efter den sista behandlingen (beroende på vilket som är senare). Ytterligare en preventivmetod, såsom en barriärmetod (t.ex. kondom), krävs. Dessutom måste män gå med på att inte donera spermier i reproduktionssyfte under samma perioder.
• Måste ha återhämtat sig från biverkningar av någon tidigare onkologisk behandling (t. tidigare operation, strålbehandling eller annan antineoplastisk behandling). CTCAE-biverkningar mindre än eller lika med grad 1 är acceptabla. CTCAE-biverkningar grad 2 eller högre kan vara acceptabelt enligt bedömning av den kliniska utredaren.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med XL092
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare, cytotoxiska, biologiska eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 2 veckor eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast före första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Samtidig användning av megestrolacetat, androgenberövande behandling och förebyggande behandling av benförlust är tillåten. Andra typer av hormonbehandlingar med liknande användning kräver förhandsgodkännande från huvudutredaren.

• Strålbehandling för benmetastaser eller någon annan strålbehandling inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Försökspersoner med ett tillfälligt fynd av en isolerad hjärnskada < 1 cm i diameter kan vara berättigade efter godkännande från huvudutredaren om lesionen är radiografiskt stabil i 4 veckor före första dosen och inte kräver behandling enligt utredarens bedömning.

Obs: Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

-Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia förutom de som anges nedan:-

• (a) Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer), lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) eller profylaktisk dos av specificerade direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban

• (b) Terapeutiska doser av LMWH eller specificerade direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före inskrivning och utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringen regim eller tumören.

  -Alla kompletterande mediciner (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast före första dosen av studiebehandlingen.

  - Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

• Kardiovaskulära störningar:

  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier [t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, Torsades de pointes (TdP)].
  • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
  • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant ischemisk händelse inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
  • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikanta venösa eller icke-CVA/TIA arteriella tromboemboliska händelser inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Försökspersoner med diagnosen DVT inom 3 månader är tillåtna om de är asymtomatiska och stabila vid screening och behandlas med antikoagulering enligt standardvård före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Försökspersoner som inte behöver tidigare antikoagulationsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudutredaren.

• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

  ---Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen från yttre inälvor

  ---Aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, eller akut pankreatit

  --- Akut obstruktion av tarm, magsäcksutlopp eller bukspottkörtel eller gallgång inom 6 månader om inte orsaken till obstruktionen definitivt hanteras och patienten är asymtomatisk

  ---Bukfistel, perforation i mag-tarmkanalen, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

  ---Kända mag- eller esofagusvaricer

  - Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dos av studiebehandlingen.

  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
  • Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, inferior vena cava, lungartär eller aorta.

Obs: Försökspersoner med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i njurven eller inferior V. cava) kan vara berättigade efter godkännande från huvudutredaren.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Obs: Profylaktisk antibiotikabehandling är tillåten.
  • Känd infektion med akut eller kronisk hepatit B eller C, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
  • Känt positivt test för eller misstänkt infektion med kliniskt signifikant SARS-CoV-2 inom en månad före inskrivning. Obs: demonstration av att försökspersonen har återhämtat sig helt från infektionen som fastställts av klinisk utredare krävs för att vara berättigad till registrering
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. Obs: icke-läkande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörrelaterade hudskador.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos.
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Krav på hemodialys eller peritonealdialys.
  • Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller.
• Större operation (enligt definitionen i Appendix B; t.ex. GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Föregående laparoskopisk nefrektomi inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) inom 10 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större eller mindre operation måste ha skett åtminstone före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Färska tumörbiopsier bör utföras minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade.

-Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 480 ms för män inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dos av studiebehandling.

Obs: Tredubbla EKG-utvärderingar kommer att utföras och genomsnittet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att bestämma lämplighet.

• Historik med psykiatrisk sjukdom som sannolikt stör förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke.
• Oförmåga att svälja tabletter.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Alla andra aktiva maligniteter eller diagnoser av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandling som kräver systemisk behandling, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi.

Obs: Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning som godkänts av huvudutredaren.

• Andra tillstånd, som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra studien.
• Deltagare som tar förbjudna mediciner enligt beskrivningen i avsnitt 6.8. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst fem halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.