XL092 em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (PRO-XL)

Critérios de inclusão:

• Participante com idade ≥ 18 anos

• Critérios de doença:

  • Adenocarcinoma prostático confirmado histologicamente ou citologicamente sem histologia de pequenas células
  • Evidência radiográfica de doença metatática
  • Progressão durante ou após tratamento prévio com 117Lu-PSMA-617 conforme determinado pelo investigador clínico
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Função adequada do órgão, conforme definida como:

  --Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3.

  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 .
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL .
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN institucional. Para indivíduos com doença de Gilbert, ≤ 3 x LSN.
  • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN. Para indivíduos com metástase óssea documentada ALP ≤ 5 x LSN. Para indivíduos com CRPC e metástase óssea ALP ≤ 10 x LSN se ALP predominantemente óssea específica.
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2 limite superior do normal (LSN)

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:

    ---Homens: ((140 anos)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)

  • Proporção proteína-creatinina na urina (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) creatinina ou proteína na urina de 24 horas <1,5 g.
• Sujeitos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (definido na Seção 5.4.1) durante o curso do estudo e por 96 dias após a última dose de tratamento (o que ocorrer depois). É necessário um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo). Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma para fins reprodutivos durante esses mesmos períodos.
• Deve ter se recuperado dos efeitos adversos de qualquer tratamento oncológico anterior (por ex. cirurgia prévia, radioterapia ou outra terapia antineoplásica). Eventos adversos CTCAE menores ou iguais ao grau 1 são aceitáveis. Eventos adversos CTCAE de grau 2 ou superior podem ser aceitáveis ​​conforme determinado pelo Investigador Clínico.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com XL092
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena, citotóxico, biológico ou outra terapia anticâncer sistêmica (incluindo experimental) dentro de 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: O uso concomitante de acetato de megestrol, terapia de privação androgênica e tratamento de prevenção de perda óssea é permitido. Outros tipos de terapias hormonais com uso semelhante requerem aprovação prévia do Investigador Principal.

• Radioterapia para metástase óssea ou qualquer outra radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam tratadas adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Indivíduos com achado incidental de uma lesão cerebral isolada <1 cm de diâmetro podem ser elegíveis após a aprovação do Investigador Principal se a lesão estiver radiograficamente estável por 4 semanas antes da primeira dose e não exigir tratamento de acordo com o julgamento do Investigador.

Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

-Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais, exceto os especificados abaixo:-

• (a) Uso profilático de aspirina em dose baixa para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em dose baixa ou dose profilática de inibidores diretos específicos do fator Xa, rivaroxabana, edoxabana ou apixabana

• (b) Doses terapêuticas de HBPM ou inibidores diretos específicos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da inscrição e sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas da anticoagulação regime ou o tumor.

  -Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  -O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, mas não se limitando a, as seguintes condições:

• Distúrbios cardiovasculares:

  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves [por exemplo, flutter ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes (TdP)].
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
  • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos tromboembólicos arteriais venosos ou não AVC/TIA clinicamente significativos anteriores nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Indivíduos com diagnóstico de TVP dentro de 3 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e tratados com anticoagulação de acordo com o padrão de tratamento antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Sujeitos que não necessitam de terapia anticoagulante prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.

• Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  --- Tumores invadindo o trato gastrointestinal a partir de vísceras externas

  --- Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática ou pancreatite aguda

  --- Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o indivíduo esteja assintomático

  --- Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  ---Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas

  -Hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de> 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Lesões pulmonares cavitantes ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica.
  • Lesões que invadem vasos sanguíneos importantes, incluindo, mas não se limitando a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

Nota: Indivíduos com extensão tumoral intravascular (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou V. cava inferior) podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Nota: O tratamento profilático com antibióticos é permitido.
  • Infecção conhecida por hepatite B ou C aguda ou crônica, doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Teste positivo conhecido ou suspeita de infecção por SARS-CoV-2 clinicamente significativo no prazo de um mês antes da inscrição. Nota: é necessária a demonstração de que o sujeito se recuperou totalmente da infecção, conforme determinado pelo investigador clínico, para ser elegível para inscrição
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. Nota: feridas ou úlceras que não cicatrizam são permitidas se forem causadas por lesões cutâneas associadas a tumores.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático e farmacologicamente descompensado.
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas.
• Cirurgia de grande porte (conforme definido no Apêndice B; por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nefrectomia laparoscópica prévia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa de feridas de cirurgia grande ou pequena deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Biópsias tumorais recentes devem ser realizadas pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.

-Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms para homens dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

• História de doença psiquiátrica que pode interferir na capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Qualquer outra malignidade ativa ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requer tratamento sistêmico, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.

Nota: Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação são elegíveis para este ensaio, conforme aprovado pelo Investigador Principal.

• Outras condições, que na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.
• Participantes que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.8. Um período de eliminação de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme indicação clínica deve ocorrer antes do início do tratamento.