XL092 en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PRO-XL)

Criterios de inclusión:

• Participante de edad ≥ 18 años

• Criterios de enfermedad:

  • Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin histología de células pequeñas
  • Evidencia radiográfica de enfermedad metatstásica.
  • Progresión durante o después del tratamiento previo con 117Lu-PSMA-617 según lo determine el investigador clínico
• Estado funcional ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  --Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3.

  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN institucional. Para sujetos con enfermedad de Gilbert, ≤ 3 x LSN.
  • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN. Para sujetos con metástasis ósea documentada ALP ≤ 5 x LSN. Para sujetos con CRPC y metástasis ósea, FA ≤ 10 x LSN si FA predominantemente específica de hueso.
  • Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,2 límite superior normal (LSN)

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault:

    ---Hombres: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)

  • Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) de creatinina o proteína en orina de 24 horas <1,5 g.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (definido en la Sección 5.4.1) durante el curso del estudio y durante 96 días después de la última dosis del tratamiento (lo que ocurra más tarde). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (p. ej., condón). Además, los hombres deben aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante estos mismos períodos.
• Debe haberse recuperado de los efectos adversos de cualquier tratamiento oncológico previo (p. ej. cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica). Los eventos adversos CTCAE menores o iguales a grado 1 son aceptables. Los eventos adversos CTCAE de grado 2 o superior pueden ser aceptables según lo determine el investigador clínico.
• Capaz de brindar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con XL092
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña, citotóxico, biológico u otra terapia anticancerígena sistémica (incluida la de investigación) dentro de 2 semanas o al menos 5 vidas medias, lo que sea más corto antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se permite el uso concomitante de acetato de megestrol, terapia de privación de andrógenos y tratamiento de prevención de la pérdida ósea. Otros tipos de terapias hormonales con uso similar requieren la aprobación previa del Investigador Principal.

• Radioterapia para metástasis óseas o cualquier otra radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes debido a radioterapia previa no son elegibles.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los sujetos con un hallazgo incidental de una lesión cerebral aislada <1 cm de diámetro pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal si la lesión es radiográficamente estable durante 4 semanas antes de la primera dosis y no requiere tratamiento según el criterio del investigador.

Nota: Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

-Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales excepto los que se especifican a continuación:-

• (a) Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las directrices locales aplicables), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas o dosis profilácticas de inhibidores directos específicos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán

• (b) Dosis terapéuticas de HBPM o inhibidores directos específicos del factor Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la inscripción y sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por la anticoagulación. régimen o el tumor.

  -Cualquier medicamento complementario (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicina tradicional china) para tratar la enfermedad en estudio dentro de 2 semanas o al menos 5 semividas, lo que sea más corto antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  -El sujeto tiene una enfermedad reciente, intercurrente o significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

• Trastornos cardiovasculares:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves [p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes (TdP)].
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
  • Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos arteriales venosos o no ACV/AIT clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se permiten sujetos con un diagnóstico de TVP dentro de los 3 meses si son asintomáticos y estables en el momento de la selección y tratados con anticoagulación según el estándar de atención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los sujetos que no requieran terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal.

• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

  ---Tumores que invaden el tracto gastrointestinal desde vísceras externas.

  ---Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática o pancreatitis aguda.

  --- Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses, a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto esté asintomático.

  ---Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  ---Várices gástricas o esofágicas conocidas

  -Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de> 0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
  • Lesiones que invaden vasos sanguíneos importantes, incluidos, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

Nota: Los sujetos con extensión tumoral intravascular (p. ej., trombo tumoral en la vena renal o V. cava inferior) pueden ser elegibles luego de la aprobación del investigador principal.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio.

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Se permite el tratamiento profiláctico con antibióticos.
  • Infección conocida por hepatitis B o C aguda o crónica, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
  • Prueba positiva conocida o sospecha de infección por SARS-CoV-2 clínicamente significativa dentro del mes anterior a la inscripción. Nota: para ser elegible para la inscripción se requiere la demostración de que el sujeto se ha recuperado completamente de la infección según lo determine el investigador clínico.
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. Nota: se permiten heridas o úlceras que no cicatrizan si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático, farmacológicamente descompensado.
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de trasplante de órgano sólido o alotrasplante de células madre.
• Cirugía mayor (como se define en el Apéndice B; por ejemplo, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nefrectomía laparoscópica previa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haberse producido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se deben realizar biopsias de tumores frescos al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de procedimientos quirúrgicos previos, incluidas biopsias, no son elegibles.

-Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF)> 480 ms para hombres dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

• Historial de enfermedad psiquiátrica que pueda interferir con la capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
• Incapacidad para tragar comprimidos.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento sistémico, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.

Nota: Los pacientes con neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo según lo aprobado por el investigador principal.

• Otras condiciones que, a juicio del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.
• Participantes que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.8. Antes del inicio del tratamiento debe realizarse un período de lavado de los medicamentos prohibidos durante un período de al menos cinco vidas medias o según esté clínicamente indicado.