XL092 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (PRO-XL)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer im Alter ≥ 18 Jahre

• Krankheitskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom ohne kleinzellige Histologie
  • Röntgenologischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung
  • Progression unter oder nach vorheriger Behandlung mit 117Lu-PSMA-617, wie vom klinischen Prüfer festgestellt
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  --Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3.

  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3.
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutioneller ULN. Für Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN.
  • Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN. Für Probanden mit dokumentierter Knochenmetastasierung ALP ≤ 5 x ULN. Für Patienten mit CRPC und Knochenmetastasen ALP ≤ 10 x ULN, wenn überwiegend knochenspezifische ALP.
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel:

    ---Männer: ((140-Alter)×Gewicht[kg])/(Serumkreatinin [mg/dl]×72)

  • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) Kreatinin oder 24-Stunden-Urinprotein <1,5 g.
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 96 Tage nach der letzten Behandlungsdosis (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt) eine hochwirksame Verhütungsmethode (definiert in Abschnitt 5.4.1) anzuwenden. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, beispielsweise eine Barrieremethode (z. B. Kondom), ist erforderlich. Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, in diesen Zeiträumen kein Sperma zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.
• Muss sich von den Nebenwirkungen einer früheren onkologischen Behandlung erholt haben (z. B. vorherige Operation, Strahlentherapie oder andere antineoplastische Therapie). CTCAE-unerwünschte Ereignisse kleiner oder gleich Grad 1 sind akzeptabel. CTCAE-Nebenwirkungen Grad 2 oder höher können nach Feststellung des klinischen Prüfarztes akzeptabel sein.
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben und ist bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit XL092
• Erhalt jeglicher Art von niedermolekularem Kinaseinhibitor, zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Die gleichzeitige Anwendung von Megestrolacetat, einer Androgenentzugstherapie und einer Behandlung zur Knochenschwundprävention ist zulässig. Andere Arten von Hormontherapien mit ähnlichem Nutzen bedürfen der vorherigen Genehmigung durch den Hauptprüfarzt.

• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen oder eine andere Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil.

Hinweis: Probanden mit einem Zufallsbefund einer isolierten Hirnläsion mit einem Durchmesser von < 1 cm können nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt in Frage kommen, wenn die Läsion vor der ersten Dosis 4 Wochen lang radiologisch stabil ist und nach Einschätzung des Prüfarztes keine Behandlung erfordert.

Hinweis: Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

- Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien, mit Ausnahme der unten aufgeführten: -

• (a) Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) oder prophylaktischer Dosis der spezifischen direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban

• (b) Therapeutische Dosen von NMH oder spezifischen direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der Einschreibung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten und ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aufgrund der Antikoagulation Therapie oder der Tumor.

  -Alle ergänzenden Medikamente (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  -Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen interkurrenten oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen [z. B. Kammerflattern, Kammerflimmern, Torsades de pointes (TdP)].
  • Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.
  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder anderes klinisch signifikantes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) oder frühere klinisch signifikante venöse oder nicht-CVA/TIA-arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Probanden mit einer TVT-Diagnose innerhalb von 3 Monaten werden zugelassen, wenn sie beim Screening asymptomatisch und stabil sind und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer Antikoagulation gemäß dem Pflegestandard behandelt werden.

Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können teilnahmeberechtigt sein, müssen jedoch vom Hauptprüfarzt besprochen und genehmigt werden.

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

  ---Tumoren, die von äußeren Eingeweiden in den Magen-Darm-Trakt eindringen

  ---Aktive Magengeschwürerkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis

  ---Akute Obstruktion des Darms, des Magenausgangs oder des Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist endgültig behandelt und das Subjekt ist asymptomatisch

  ---Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

  ---Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen

  -Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
  • Läsionen, die in große Blutgefäße eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Vena cava inferior, die Lungenarterie oder die Aorta.

Hinweis: Patienten mit intravaskulärer Tumorausdehnung (z. B. Tumorthrombus in der Nierenvene oder der unteren V. cava) können nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt in Frage kommen.

• Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Eine prophylaktische Antibiotikabehandlung ist zulässig.
  • Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbener Immundefizienzsyndrom (AIDS)-bedingter Erkrankung.
  • Bekannter positiver Test oder Verdacht auf eine Infektion mit klinisch signifikantem SARS-CoV-2 innerhalb eines Monats vor der Einschreibung. Hinweis: Um zur Einschreibung zugelassen zu werden, ist der Nachweis erforderlich, dass sich der Proband laut Feststellung des klinischen Prüfers vollständig von der Infektion erholt hat
  • Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn sie auf tumorassoziierte Hautläsionen zurückzuführen sind.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Pharmakologisch unkompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
  • Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen.
• Größere Operation (wie in Anhang B definiert; z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vorherige laparoskopische Nephrektomie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. einfache Entfernung, Zahnextraktion) innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vollständige Wundheilung nach größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfolgt sein.

Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht teilnahmeberechtigt.

- Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms für Männer innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Es werden dreifache EKG-Auswertungen durchgeführt und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung der Eignung verwendet.

• Vorgeschichte einer psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollanforderungen oder zur Erteilung einer Einverständniserklärung beeinträchtigt.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine systemische Behandlung erfordert, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.

Hinweis: Patienten mit früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankungen, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt für diese Studie geeignet.

• Andere Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, gefährden würden.
• Teilnehmer, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.8 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch indiziert erfolgen.