XL092 u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (PRO-XL)

Kritéria zahrnutí:

• Účastník ve věku ≥ 18 let

• Kritéria onemocnění:

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologie malých buněk
  • Radiografický důkaz metastatického onemocnění
  • Progrese při nebo po předchozí léčbě 117Lu-PSMA-617, jak bylo stanoveno klinickým výzkumníkem
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  --Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3.

  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3.
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl .
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální ULN. U subjektů s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN.
  • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ULN. Pro subjekty s prokázanou kostní metastázou ALP ≤ 5 x ULN. Pro subjekty s CRPC a kostními metastázami ALP ≤ 10 x ULN, pokud je převážně kostně specifická ALP.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 horní hranice normálu (ULN)

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:

    ---Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)

  • Poměr proteinu v moči ke kreatininu (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatininu nebo protein v moči za 24 hodin <1,5 g.
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (definované v části 5.4.1) v průběhu studie a po dobu 96 dnů po poslední dávce léčby (podle toho, co nastane později). Je nutná další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom). Kromě toho musí muži souhlasit s tím, že během stejných období nebudou darovat sperma za účelem reprodukce.
• Musí se zotavit z nežádoucích účinků jakékoli předchozí onkologické léčby (např. předchozí chirurgický zákrok, radioterapie nebo jiná antineoplastická léčba). Nežádoucí účinky CTCAE nižší nebo rovné 1. stupni jsou přijatelné. Nežádoucí účinky CTCAE stupně 2 nebo vyšší mohou být přijatelné, jak určí klinický zkoušející.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí ošetření XL092
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou, cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Současné užívání megestrol acetátu, terapie nedostatku androgenů a léčba prevence úbytku kostní hmoty je povolena. Jiné typy hormonálních terapií s podobným použitím vyžadují předchozí souhlas hlavního zkoušejícího.

• Radiační terapie pro kostní metastázy nebo jakákoli jiná radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Subjekty s náhodným nálezem izolované mozkové léze o průměru < 1 cm mohou být způsobilé po schválení hlavním zkoušejícím, pokud je léze rentgenologicky stabilní po dobu 4 týdnů před první dávkou a nevyžaduje léčbu podle úsudku zkoušejícího.

Poznámka: Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

-Současná antikoagulační léčba s perorálními antikoagulancii s výjimkou níže uvedených:

• a) Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných pokynů), nízkodávkových heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) nebo profylaktické dávky specifikovaných přímých inhibitorů faktoru Xa rivaroxabanu, edoxabanu nebo apixabanu

• (b) Terapeutické dávky LMWH nebo specifikovaných přímých inhibitorů faktoru Xa rivaroxabanu, edoxabanu nebo apixabanu u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před zařazením a bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulace režimu nebo nádoru.

  -Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší před první dávkou studijní léčby.

  - Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

• Kardiovaskulární poruchy:

  • Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie [např. ventrikulární flutter, ventrikulární fibrilace, Torsades de pointes (TdP)].
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
  • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná ischemická příhoda během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné venózní nebo non-CVA/TIA arteriální tromboembolické příhody během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Subjekty s diagnózou hluboké žilní trombózy do 3 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu a jsou léčeny antikoagulací podle standardní péče před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační léčbu, mohou být způsobilé, ale musí být projednány a schváleny hlavním zkoušejícím.

• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

  --- Nádory napadající GI-trakt z vnějších vnitřností

  ---Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida

  --- Akutní obstrukce střeva, vývodu žaludku nebo pankreatického či žlučovodu do 6 měsíců, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a pacient je asymptomatický

  ---Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

  ---Známé žaludeční nebo jícnové varixy

  - Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  • Léze napadající hlavní krevní cévu, včetně, ale bez omezení, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty.

Poznámka: Subjekty s intravaskulárním rozšířením tumoru (např. tumorový trombus v renální žíle nebo dolní V. cava) mohou být způsobilé po schválení hlavním zkoušejícím.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktická léčba antibiotiky je povolena.
  • Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
  • Známý pozitivní test nebo podezření na infekci klinicky významným SARS-CoV-2 během jednoho měsíce před zařazením. Poznámka: Pro zařazení do studie je vyžadováno prokázání toho, že se subjekt plně zotavil z infekce, jak určil klinický zkoušející
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.
  • Malabsorpční syndrom.
  • Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován v Dodatku B; např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopická nefrektomie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický zákrok (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém nebo menším chirurgickém zákroku musí proběhnout alespoň před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Čerstvé biopsie nádoru by měly být provedeny nejméně 7 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou vhodní.

-Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 480 ms pro muže během 14 dnů na elektrokardiogram (EKG) před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a pro určení způsobilosti se použije průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF.

• Psychiatrické onemocnění v anamnéze pravděpodobně naruší schopnost splnit požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
• Neschopnost polykat tablety.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
• Jakákoli jiná aktivní malignita nebo diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby vyžadující systémovou léčbu, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.

Poznámka: Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemají potenciál ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii, jak schválil hlavní zkoušející.

• Jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo pacientovu schopnost dokončit studii.
• Účastníci užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.8. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.