XL092 u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację (PRO-XL)

Kryteria włączenia:

• Uczestnik w wieku ≥ 18 lat

• Kryteria choroby:

  • Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty bez histologii drobnokomórkowej
  • Radiograficzne dowody choroby przerzutowej
  • Progresja w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu 117Lu-PSMA-617, jak stwierdził badacz kliniczny
• Stan wydajności ECOG ≤ 2.

• Odpowiednia funkcja narządów określona jako:

  --Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3.

  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3.
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x ULN instytucji. Dla pacjenta z chorobą Gilberta, ≤ 3 x GGN.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x GGN. Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości ALP ≤ 5 x GGN. Dla pacjentów z CRPC i przerzutami do kości ALP ≤ 10 x GGN, jeśli występuje głównie ALP specyficzne dla kości.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 górna granica normy (GGN)

  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:

    ---Mężczyźni: ((wiek 140)×waga[kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)

  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) kreatyniny lub białko w moczu w ciągu doby <1,5 g.
• Aktywne seksualnie, płodne uczestniczki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zdefiniowanej w rozdziale 5.4.1) w trakcie badania i przez 96 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia (w zależności od tego, co nastąpi później). Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa). Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się na to, że w tych samych okresach nie będą oddawać nasienia w celu reprodukcji.
• Musi ustąpić po niekorzystnych skutkach jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia onkologicznego (np. przed zabiegiem chirurgicznym, radioterapią lub inną terapią przeciwnowotworową). Dopuszczalne są zdarzenia niepożądane CTCAE o stopniu mniejszym lub równym 1. Zdarzenia niepożądane CTCAE stopnia 2. lub wyższego mogą być dopuszczalne, zgodnie z ustaleniami badacza klinicznego.
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i chce podpisać zatwierdzony formularz zgody zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie XL092
• Otrzymanie dowolnego rodzaju inhibitora kinazy drobnocząsteczkowej, terapii cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Dozwolone jest jednoczesne stosowanie octanu megestrolu, terapii deprywacji androgenów i leczenia zapobiegającego utracie masy kostnej. Inne rodzaje terapii hormonalnych o podobnym zastosowaniu wymagają wcześniejszej zgody głównego badacza.

• Radioterapia z powodu przerzutów do kości lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, jeśli nie zostaną odpowiednio leczone radioterapią i (lub) zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Pacjenci, u których przypadkowo wykryto izolowaną zmianę w mózgu o średnicy < 1 cm, mogą się kwalifikować po zatwierdzeniu przez głównego badacza, jeśli zmiana radiologiczna jest stabilna radiologicznie przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką i nie wymaga leczenia według oceny badacza.

Uwaga: Kwalifikujący się pacjenci muszą nie mieć objawów neurologicznych i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

- Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej: -

• (a) Profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi), heparyny drobnocząsteczkowej w małych dawkach (LMWH) lub profilaktyczne dawki określonych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, rywaroksabanu, edoksabanu lub apiksabanu

• (b) Dawki terapeutyczne LMWH lub określonych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa rywaroksabanu, edoksabanu lub apiksabanu u pacjentów bez znanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stałą dawkę antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania i bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych spowodowanych leczeniem przeciwzakrzepowym schemat leczenia lub nowotwór.

  -Wszelkie leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) stosowane w leczeniu badanej choroby w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed pierwszą dawką badanego leku.

  -U pacjenta występuje niekontrolowana, znacząca, współistniejąca lub niedawna choroba, w tym między innymi następujące schorzenia:

• Zaburzenia układu krążenia:

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca [np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsades de pointes (TdP)].
  • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
  • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
  • Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne lub tętnicze inne niż CVA/TIA w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: Do badania dopuszczeni są pacjenci, u których w ciągu 3 miesięcy rozpoznano ZŻG, jeśli w badaniu przesiewowym nie występują objawy i są stabilni oraz leczeni lekami przeciwzakrzepowymi zgodnie ze standardem opieki przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Pacjenci, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą się kwalifikować, ale muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez głównego badacza.

• Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

  --- Guzy naciekające przewód pokarmowy z wnętrzności zewnętrznych

  ---Czynna choroba wrzodowa żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki

  ---Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka, trzustki lub dróg żółciowych w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności zostanie ostatecznie usunięta, a pacjent nie ma objawów

  ---Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  ---Znane żylaki żołądka lub przełyku

  -Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

  • Kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby tchawicy lub oskrzeli.
  • Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne, w tym między innymi żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę.

Uwaga: Pacjenci z wewnątrznaczyniowym naciekiem nowotworu (np. skrzepliną nowotworową w żyle nerkowej lub V. cava dolnym) mogą się kwalifikować po uzyskaniu zgody głównego badacza.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Dopuszczalne jest profilaktyczne leczenie antybiotykami.
  • Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS).
  • Znany pozytywny wynik testu na obecność lub podejrzenie zakażenia klinicznie istotnym SARS-CoV-2 w ciągu jednego miesiąca przed rejestracją. Uwaga: aby kwalifikować się do włączenia do badania, wymagane jest wykazanie, że pacjent w pełni wyzdrowiał po zakażeniu, zgodnie z ustaleniami badacza klinicznego
  • Poważna, niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. Uwaga: niedozwolone są niegojące się rany lub owrzodzenia, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z nowotworem.
  • Zespół złego wchłaniania.
  • Farmakologicznie niewyrównana, objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).
  • Zapotrzebowanie na hemodializę lub dializę otrzewnową.
  • Historia przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją w Załączniku B, np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Wcześniejsza nefrektomia laparoskopowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite zagojenie się ran po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Biopsję świeżego guza należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych, w tym po biopsjach.

- Skorygowany odstęp QT obliczony wzorem Fridericia (QTcF) > 480 ms dla mężczyzn w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (EKG) przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: zostaną przeprowadzone trzykrotne oceny EKG, a do określenia kwalifikowalności zostanie wykorzystana średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF.

• Historia chorób psychicznych, które mogą zakłócać zdolność do spełnienia wymagań protokołu lub wyrażenia świadomej zgody.
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką badanego leku wymagającego leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych nowotworów o niskim stopniu złośliwości, uznawanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.

Uwaga: Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia, kwalifikują się do tego badania po zatwierdzeniu przez głównego badacza.

• Inne stany, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub możliwości ukończenia przez niego badania.
• Uczestnicy przyjmujący zabronione leki zgodnie z opisem w Punkcie 6.8. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.