XL092 in pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (PRO-XL)

Criteri di inclusione:

• Partecipante di età ≥ 18 anni

• Criteri di malattia:

  • Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente senza istologia a piccole cellule
  • Evidenza radiografica di malattia metastatica
  • Progressione durante o dopo un precedente trattamento con 117Lu-PSMA-617 come determinato dallo sperimentatore clinico
• Stato di prestazione ECOG ≤ 2.

• Funzione organica adeguata definita come:

  --Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3.

  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3.
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN istituzionale. Per i soggetti affetti dalla malattia di Gilbert, ≤ 3 x ULN.
  • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Per soggetti con metastasi ossee documentate ALP ≤ 5 x ULN. Per soggetti con CRPC e metastasi ossee ALP ≤ 10 x ULN se prevalentemente ALP specifica per l'osso.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,2 limite superiore della norma (ULN)

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault:

    ---Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)

  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) di creatinina o proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1,5 g.
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (definito nella Sezione 5.4.1) durante il corso dello studio e per 96 giorni dopo l'ultima dose di trattamento (a seconda di quale evento sia successivo). È necessario un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo). Inoltre, gli uomini devono accettare di non donare lo sperma a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi.
• Deve essersi ripreso dagli effetti avversi di qualsiasi precedente trattamento oncologico (ad es. precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica). Gli eventi avversi CTCAE inferiori o uguali al grado 1 sono accettabili. Gli eventi avversi CTCAE di grado 2 o superiore possono essere accettabili secondo quanto stabilito dallo sperimentatore clinico.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con XL092
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole, citotossico, biologico o altra terapia antitumorale sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 2 settimane o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: è consentito l’uso concomitante di megestrolo acetato, terapia di deprivazione androgenica e trattamento di prevenzione della perdita ossea. Altri tipi di terapie ormonali con uso simile richiedono la previa approvazione del ricercatore principale.

• Radioterapia per metastasi ossee o qualsiasi altra radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i soggetti con riscontro accidentale di una lesione cerebrale isolata di diametro < 1 cm possono essere idonei dopo l'approvazione dello sperimentatore principale se la lesione è radiograficamente stabile per 4 settimane prima della prima dose e non richiede trattamento a giudizio dello sperimentatore.

Nota: i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

-Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali ad eccezione di quelli specificati di seguito:-

• (a) Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH) o dose profilattica di specifici inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban

• (b) Dosi terapeutiche di LMWH o inibitori diretti specificati del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento e senza complicazioni emorragiche clinicamente significative derivanti dall'anticoagulante regime o il tumore.

  -Qualsiasi farmaco complementare (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve prima della prima dose del trattamento in studio.

  -Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

• Disturbi cardiovascolari:

  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi [ad esempio, flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta (TdP)].
  • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi tromboembolici venosi o arteriosi non CVA/TIA clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i soggetti con diagnosi di TVP entro 3 mesi sono ammessi se asintomatici e stabili allo screening e trattati con anticoagulanti secondo lo standard di cura prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: i soggetti che non necessitano di una precedente terapia anticoagulante possono essere idonei ma devono essere discussi e approvati dallo sperimentatore principale.

• Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  ---Tumori che invadono il tratto gastrointestinale dai visceri esterni

  ---Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica o pancreatite acuta

  ---Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi, a meno che la causa dell'ostruzione non sia definitivamente gestita e il soggetto sia asintomatico

  --- Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

  ---Varici gastriche o esofagee note

  -Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
  • Lesioni che invadono i vasi sanguigni principali, tra cui, ma non solo, la vena cava inferiore, l'arteria polmonare o l'aorta.

Nota: i soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad esempio, trombo tumorale nella vena renale o nella vena cava inferiore) possono essere idonei previa approvazione dello sperimentatore principale.

• Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio.

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Nota: è consentito il trattamento antibiotico profilattico.
  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  • Test positivo noto o sospetta infezione da SARS-CoV-2 clinicamente significativa entro un mese prima dell'arruolamento. Nota: per essere idoneo all'arruolamento è necessaria la dimostrazione che il soggetto si è completamente ripreso dall'infezione, come stabilito dallo sperimentatore clinico
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce. Nota: sono ammesse ferite o ulcere che non guariscono se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico farmacologicamente non compensato.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
  • Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche.
• Intervento chirurgico maggiore (come definito nell'Appendice B; ad esempio, intervento chirurgico gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Precedente nefrectomia laparoscopica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione di un dente) entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono idonei.

-Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms per i maschi entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: verranno eseguite valutazioni ECG triplicate e la media di questi 3 risultati consecutivi per il QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.

• Storia di malattia psichiatrica che potrebbe interferire con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di fornire il consenso informato.
• Impossibilità di deglutire le compresse.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Qualsiasi altra neoplasia maligna attiva o diagnosi di altra neoplasia maligna entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento sistemico, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.

Nota: i pazienti con tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio approvato dal ricercatore principale.

• Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.
• I partecipanti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.8. Prima dell’inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.