XL092 chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (PRO-XL)

Critères d'intégration :

• Participant âgé de ≥ 18 ans

• Critères de maladie :

  • Adénocarcinome prostatique confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules
  • Preuve radiographique d'une maladie métastatique
  • Progression pendant ou après un traitement antérieur par 117Lu-PSMA-617, telle que déterminée par l'investigateur clinique
• Statut de performance ECOG ≤ 2.

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini comme :

  --Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3.

  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3.
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL .
  • Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN institutionnelle. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert, ≤ 3 x LSN.
  • Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN. Pour les sujets présentant des métastases osseuses documentées ALP ≤ 5 x LSN. Pour les sujets présentant un CPRC et une PAL métastasée osseuse ≤ 10 x LSN si PAL à prédominance osseuse.
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,2 limite supérieure de la normale (LSN)

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault :

    ---Hommes : ((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72)

  • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1,5 mg/mg (≤ 169,8 mg/mmol) de créatinine ou protéines urinaires sur 24 heures < 1,5 g.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (définie dans la section 5.4.1) au cours de l'étude et pendant 96 jours après la dernière dose de traitement (selon la dernière éventualité). Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode barrière (par exemple, un préservatif), est nécessaire. De plus, les hommes doivent s’engager à ne pas donner de sperme à des fins de reproduction durant ces mêmes périodes.
• Doit s'être remis des effets indésirables d'un traitement oncologique antérieur (par ex. intervention chirurgicale antérieure, radiothérapie ou autre traitement antinéoplasique). Les événements indésirables CTCAE inférieurs ou égaux au grade 1 sont acceptables. Les événements indésirables CTCAE de grade 2 ou supérieur peuvent être acceptables, tel que déterminé par l'investigateur clinique.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé et conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critères d'exclusion :

• Traitement préalable avec XL092
• Réception de tout type d'inhibiteur de petite molécule kinase, cytotoxique, biologique ou autre traitement anticancéreux systémique (y compris expérimental) dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : l'utilisation concomitante d'acétate de mégestrol, d'un traitement par privation androgénique et d'un traitement de prévention de la perte osseuse est autorisée. D'autres types de thérapies hormonales ayant une utilisation similaire nécessitent l'approbation préalable du chercheur principal.

• Radiothérapie pour métastases osseuses ou toute autre radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, à moins qu'elles ne soient correctement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les sujets présentant une découverte fortuite d'une lésion cérébrale isolée < 1 cm de diamètre peuvent être éligibles après l'approbation du chercheur principal si la lésion est radiographiquement stable pendant 4 semaines avant la première dose et ne nécessite pas de traitement selon le jugement de l'investigateur.

Remarque : les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose du traitement à l'étude.

-Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux à l'exception de ceux spécifiés ci-dessous :-

• (a) Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables), d'héparines de faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose ou de dose prophylactique d'inhibiteurs directs spécifiés du facteur Xa, rivaroxaban, edoxaban ou apixaban.

• (b) Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'inhibiteurs directs spécifiés du facteur Xa, rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant l'inscription et sans complications hémorragiques cliniquement significatives dues à l'anticoagulation régime ou la tumeur.

  -Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant la première dose du traitement à l'étude.

  -Le sujet souffre d'une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

• Troubles cardiovasculaires :

  • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves [par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes (TdP)].
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
  • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou antécédents thromboemboliques artériels veineux ou non-AVC/AIT cliniquement significatifs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 3 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au moment du dépistage et traités par anticoagulation selon la norme de soins avant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par le chercheur principal.

• Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

  --- Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal à partir des viscères externes

  --- Ulcère gastroduodénal actif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë.

  ---Obstruction aiguë de l'intestin, du défilé gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, à moins que la cause de l'obstruction ne soit définitivement prise en charge et que le sujet soit asymptomatique.

  ---Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

  ---Varices gastriques ou œsophagiennes connues

  - Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique.
  • Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins, notamment la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

Remarque : les sujets présentant une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou V. cava inférieur) peuvent être éligibles après l'approbation du chercheur principal.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Infection active nécessitant un traitement systémique. Remarque : un traitement antibiotique prophylactique est autorisé.
  • Infection connue par une hépatite B ou C aiguë ou chronique, un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  • Test positif connu ou suspecté d'infection par le SRAS-CoV-2 cliniquement significatif dans le mois précédant l'inscription. Remarque : la démonstration que le sujet s'est complètement rétabli de l'infection, comme déterminé par l'investigateur clinique, est requise pour être éligible à l'inscription.
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. Remarque : les plaies ou les ulcères qui ne cicatrisent pas sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à une tumeur.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique, non compensée pharmacologiquement.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
  • Antécédents de greffe d’organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Chirurgie majeure (telle que définie à l'annexe B ; par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie des métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Néphrectomie laparoscopique antérieure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète d'une plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : des biopsies de tumeurs fraîches doivent être effectuées au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à des interventions chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.

-Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms pour les hommes dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : des évaluations ECG en triple exemplaire seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

• Antécédents de maladie psychiatrique susceptibles d'interférer avec la capacité à se conformer aux exigences du protocole ou à donner son consentement éclairé.
• Incapacité d'avaler des comprimés.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• Toute autre tumeur maligne active ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude nécessitant un traitement systémique, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par thérapie systémique.

Remarque : les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai tel qu'approuvé par le chercheur principal.

• D'autres conditions qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.
• Les participants prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.8. Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins cinq demi-vies ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.