XL092（Zanzalintinib）用于治疗转移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的平滑肌肉瘤，并且临床上确定其为转移性或不可切除的。 病理学必须经过国家综合癌症网络 (NCCN) 指定的癌症中心（例如西北大学卢里癌症中心）的审查
• 患者之前必须接受过 > 2 种抗肿瘤治疗，但酪氨酸激酶抑制剂治疗不得超过 2 种
• 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) (v)1.1 版，患者必须患有可测量的疾病
• 签署任何知情同意文件之日患者年龄必须≥ 18 岁
• 患者在东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现量表上的表现状态必须为 0 或 1，或在卡诺夫斯基量表上表现出 > 70%
• 白细胞（白细胞 [WBC]）≥ 3,000/mcL
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500/mcL（筛查样本采集后 14 天内无粒细胞集落刺激因子支持）
• 筛查实验室样本采集后 14 天内，血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL（未输血）
• 筛选实验室样本采集后 14 天内，未输血时血小板 (PLT) ≥ 100,000/mm^3 (> 100 GI/L)
• 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.2 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常 ULN 机构上限；对于吉尔伯特病患者，总胆红素≤ 3 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 机构 ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x 机构 ULN
• 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x 机构 ULN；对于有骨转移记录的患者，ALP ≤ 5 x ULN
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x 机构 ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算出的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec)
• 肌酐清除率≥40mL/min
• 尿蛋白与肌酐比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.12 mg/mmol)
• INR（或凝血酶原时间[PT]或部分凝血活酶时间[PTT]；将使用其中之一）≤1.5
• aPTT ≤ 1.5 x ULN（除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内 [开始治疗后 10 天内]）
• 有生育能力的患者 (POCBP) 及其任何具有产生精子的生殖能力的伴侣必须同意在整个研究过程中以及最后一次治疗后 186 天内使用高效的避孕方法。 还需要其他避孕方法，例如屏障方法（例如避孕套）
• 接受本方案治疗或登记的具有产生精子的生殖能力 (PWSPRC) 的患者必须同意在研究期间与具有生育潜力的伴侣一起使用适当的避孕措施（激素或屏障节育方法；禁欲）。参与，并在治疗完成后 120 天内
• 通过 MUGA 扫描或超声心动图检查，患者的射血分数必须 > 50%
• 患者必须能够理解并遵守方案要求
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 既往接受过 XL092 治疗的患者
• 在研究第 1 天治疗前 14 天内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究中的激酶抑制剂）的患者
• 既往接受过 2 种以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者
• 在研究第 1 天之前 4 周内接受过化疗或放疗的患者，除非他们已从之前的治疗（毒性和/或并发症）中恢复，从而满足所有其他资格标准
• 登记前14天内接受过骨转移放射治疗的患者
• 在首次研究治疗前 6 周（42 天）内接受过放射性核素全身治疗的患者
• 根据招募患者的治疗研究者的意见，因既往放射治疗而出现临床相关并发症且需要持续治疗的患者

• 已知既往患有或并发的恶性肿瘤正在进展或在首次研究治疗后 2 年内需要积极治疗的患者。 注：以下情况可能例外：

  • 对于患有皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌等恶性肿瘤且已接受潜在治愈性治疗或原位宫颈癌的患者；或浅表皮肤癌、被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤，以及偶然诊断的前列腺癌（如果评估为分期 ≤ T2N0M0 且格里森评分 ≤ 6）
  • 对于既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估
• 患有已知脑转移或颅内硬膜外疾病的患者，除非经过放射治疗和/或手术（包括放射外科）充分治疗，并且在首次研究治疗剂量前稳定至少 4 周。 注：如果患者在首次给药前 4 周内放射学检查结果稳定且根据研究者判断不需要治疗，则在主要研究者批准后，偶然发现孤立性脑部病变（直径 < 1 cm）的患者可能符合资格。 注意：符合条件的患者在首次接受研究治疗时必须无神经症状且未接受皮质类固醇治疗
• 正在同时接受口服抗凝剂（例如华法林或直接凝血酶和 Xa 因子抑制剂）和血小板抑制剂（例如氯吡格雷）抗凝治疗的患者。 注意：允许的抗凝剂是用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）和低分子量肝素 (LMWH)。 脑转移患者不允许使用治疗剂量的 LMWH。 注意：患者必须在首次研究治疗前 3 天或 5 个半衰期内停用口服抗凝药（以较长者为准）
• 注册前 2 周（14 天）内正在服用任何补充药物（例如草药补充剂或中药）来治疗所研究疾病的患者。 注意：允许服用补充药物来治疗癌症症状

• 患者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常（例如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）
    • 不受控制的高血压定义为尽管进行了最佳抗高血压治疗，但收缩压 (BP) 持续 > 140 mm Hg 且舒张压 > 90 mm Hg
    • 首次接受研究治疗前 12 个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗死或其他临床显着的缺血事件。 注意：之前不需要抗凝治疗的患者可能符合资格，必须经过主要研究者 (PI) 的讨论和批准
    • 在首次接受研究治疗之前 6 个月内发生过肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓 (DVT) 或既往有临床意义的静脉或非脑血管意外 (CVA)/TIA 动脉血栓栓塞事件。
    • 既往有心肌炎病史

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 肿瘤从外脏侵入胃肠道
    • 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎或急性胰腺炎
    • 在首次服用研究治疗药物之前必须确认腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿
    • 已知的胃或食管静脉曲张
    • 6 个月内肠、胃出口、胰管或胆管急性梗阻，除非梗阻原因得到明确控制并且受试者无症状
• 注册前 84 天内出现临床显着血尿、吐血或咯血量 > 0.5 茶匙（2.5 mL）红血，或有其他显着出血史（例如肺出血）的患者
• 肺部空洞病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 病变侵犯主要血管，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。

注意：血管内肿瘤扩展（例如肾静脉或下腔静脉中的肿瘤血栓）的患者在获得 PI 批准后可能符合资格

• 有能力出于繁殖目的捐献卵子的患者在整个研究过程中以及最后一次治疗后 186 天内不得这样做
• 有能力为了生殖目的捐献精子的患者在整个研究过程中以及最后一次治疗后 96 天内不得这样做

• 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病，包括但不限于：

  • 活动性感染需要全身治疗。 注：此标准仅适用于注册时；如果患者在接受研究治疗期间出现感染，他们可以继续接受研究治疗。 注意：允许预防性抗生素治疗
  • 已知患有急性或慢性乙型或丙型肝炎、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病
  • 入组前 1 个月内已知 SARS-CoV-2 检测呈阳性或疑似感染。 注意：需要证明患者已从感染中完全康复才有资格参加
  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。 注意：如果是由于肿瘤相关的皮肤损伤导致的不愈合伤口或溃疡是允许的
  • 吸收不良综合征
  • 药理失代偿、症状性甲状腺功能减退症
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
  • 血液透析或腹膜透析的要求
  • 实体器官或同种异体干细胞移植史

• 最近的手术符合以下参数：

  • 研究治疗前 8 周内进行过重大手术（例如胃肠道手术或脑转移瘤切除/活检）
  • 在首次服用研究治疗药物之前 10 天内进行过小手术（例如简单切除、拔牙）。 注意：如果患者最近在规定的时间间隔之外接受过手术，则所述手术的伤口必须在第一剂研究治疗之前完全愈合。 注意：新鲜肿瘤活检应在注册前至少 7 天进行。 因先前的外科手术（包括活检）而出现临床相关持续并发症的患者不符合资格
• 在首次接受研究治疗前 14 天内每次心电图 (ECG) 计算的校正 QT 间期 (QTcF) > 480 ms 注：将进行三次心电图评估，并将使用这 3 个连续 QTcF 结果的平均值确定资格

• 既往抗癌治疗基线时具有美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 ≥ 1 级的任何未解决毒性的患者，但以下情况除外：

  • 脱发、白癜风和实验室值
  • ≥2级神经病变的患者将在咨询治疗医生后根据具体情况进行评估
  • 不可逆毒性预计不会因 XL092 治疗而加剧的患者只有在咨询主要研究者后才能纳入
• 有因与 XL092 化学或生物成分相似的化合物引起过敏反应的患者
• 妊娠期（入组前72小时内血清或尿液检测呈阳性）或哺乳期患者。 孕妇被排除在本研究之外，因为 XL092 是下一代酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于哺乳父母接受 XL092 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果哺乳父母接受 XL092 治疗，应停止母乳喂养。 注：如果尿妊娠试验呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 根据治疗研究者的意见，患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的患者
• XL092口服给药；无法吞咽、保留和/或吸收药丸的患者不符合本研究的资格
• 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究或在首次治疗剂量前 4 周内使用过研究设备的患者
• 研究者认为会损害患者安全或患者完成研究能力的其他情况