XL092 (Zanzalintinib) for behandling av pasienter med metastatisk eller ikke-opererbart leiomyosarkom

Inkluderingskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet leiomyosarkom som er klinisk fastslått å være metastatisk eller ikke-opererbart. Patologi må ha blitt gjennomgått ved et utpekt kreftsenter fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN), som Northwestern Universitys Lurie Cancer Center
• Pasienter må ha gjennomgått > 2 tidligere linjer med antineoplastisk behandling, men ikke mer enn 2 linjer med behandling kan være en tyrosinkinasehemmer
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1
• Pasienter må være ≥ 18 år på dagen etter undertegning av dokumenter om informert samtykke
• Pasienter må ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale eller > 70 % på Karnofsky Scale
• Leukocytter (hvite blodlegemer [WBC]) ≥ 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager etter innsamling av screeningprøver)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 14 dager etter screening av laboratorieprøver
• Blodplater (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/L) uten transfusjon innen 14 dager etter screening av laboratorieprøver
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrense (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre grense for normal ULN; for pasienter med Gilberts sykdom, total bilirubin ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (AST) ≤ 3 x institusjonell ULN
• Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x institusjonell ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x institusjonell ULN; for pasienter med dokumentert benmetastase, ALP ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
• Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (eller protrombintid [PT] eller delvis tromboplastintid [PTT]; en vil bli brukt) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia [innen 10 dager etter behandlingsstart])
• Pasienter i fertil alder (POCBP) og enhver av deres partnere med sædproduserende reproduksjonsevne må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 186 dager etter siste behandlingsdose. Ytterligere prevensjonsmetode, for eksempel en barrieremetode (f.eks. kondom), er også nødvendig
• Pasienter med spermproduserende reproduksjonskapasitet (PWSPRC) behandlet eller registrert på denne protokollen må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet), med partnere i fertil alder fra tidspunktet for informert samtykke, for varigheten av studien deltakelse, og i 120 dager etter avsluttet terapi
• Pasienter må ha ejeksjonsfraksjon > 50 % ved enten MUGA-skanning eller ekkokardiogram
• Pasienter må være i stand til å forstå og overholde protokollkravene
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har fått tidligere behandling med XL092
• Pasienter som har mottatt en hvilken som helst type småmolekylær kinasehemmer (inkludert en undersøkelseskinasehemmer) innen 14 dager før studiedag 1 behandling
• Pasienter som har mottatt > 2 tidligere behandlinger med tyrosinkinasehemmere
• Pasienter som har hatt tidligere kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før studiedag 1 med mindre de har kommet seg etter sin tidligere behandling (toksisitet og/eller komplikasjoner) slik at de nå oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier
• Pasienter som har mottatt strålebehandling for benmetastaser innen 14 dager før registrering
• Pasienter som har gjennomgått systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker (42 dager) før første dose av studiebehandlingen
• Pasienter med klinisk relevante komplikasjoner fra tidligere strålebehandling som krever pågående terapi, i henhold til vurdering fra behandlende etterforsker som registrerer pasienten

• Pasienter med kjent tidligere eller samtidig malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 2 år etter første dose av studiebehandlingen. Merk: Følgende unntak kan gjøres:

  • For pasienter med maligniteter som basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft; eller overfladiske hudkreft, lokaliserte lavgradige svulster som anses som helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi, og tilfeldigvis diagnostisert prostatakreft hvis vurdert som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason-score ≤ 6
  • For pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter med et tilfeldig funn av en isolert hjernelesjon < 1 cm i diameter kan være kvalifisert etter godkjenning fra hovedforsker hvis lesjonen er radiografisk stabil i 4 uker før første dose og ikke krever behandling i henhold til etterforskers vurdering. Merk: Kvalifiserte pasienter må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen
• Pasienter som er på samtidig antikoagulasjonsbehandling med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin eller direkte trombin- og faktor Xa-hemmere) og blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Merk: Tillatte antikoagulantia er lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og hepariner med lav molekylvekt (LMWH). Terapeutiske doser av LMWH er ikke tillatt hos pasienter med hjernemetastaser. Merk: Pasienter må ha seponert orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstider før første studiebehandling, avhengig av hva som er lengst
• Pasienter som tar komplementære medisiner (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker (14 dager) før registrering. Merk: det er tillatt å ta komplementære medisiner for å behandle symptomer på kreft

• Pasienten har ukontrollert, betydelig interkurrent eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier (f.eks. ventrikkelfladder, ventrikkelflimmer, Torsades de pointes)
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk på > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt eller andre klinisk signifikante iskemiske hendelser innen 12 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter som ikke trengte tidligere antikoagulantbehandling, kan være kvalifisert, må diskuteres og godkjennes av hovedetterforskeren (PI)
    • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-cerebrovaskulær ulykke (CVA)/TIA arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Tidligere historie med myokarditt

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer som invaderer GI-kanalen fra ytre innvoller
    • Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
    • Kjente gastriske eller esophageal varicer
    • Akutt obstruksjon av tarmen, mageutløpet eller bukspyttkjertelen eller galleveiene innen 6 måneder med mindre årsaken til obstruksjonen er definitivt håndtert og pasienten er asymptomatisk
• Pasienter med klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse på > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 84 dager før registrering
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer store blodårer, inkludert men ikke begrenset til nedre vena cava, lungearterie eller aorta.

Merk: Pasienter med intravaskulær tumorforlengelse (f.eks. tumortrombe i nyrevene eller inferior vena cava) kan være kvalifisert etter PI-godkjenning

• Pasienter som er i stand til å donere egg for reproduksjonsformål, må ikke gjøre dette i løpet av studien og i 186 dager etter siste behandlingsdose
• Pasienter som er i stand til å donere sæd for reproduksjonsformål, må ikke gjøre det i løpet av studien og i 96 dager etter siste behandlingsdose

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Dette kriteriet gjelder kun ved påmelding; hvis en pasient utvikler en infeksjon under studiebehandling, kan de fortsette å motta studiebehandling. Merk: profylaktisk antibiotikabehandling er tillatt
  • Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom
  • Kjent positiv test for eller mistenkt infeksjon med SARS-CoV-2 innen en måned før påmelding. Merk: Det kreves demonstrasjon av at pasienten har kommet seg helt etter infeksjonen for å være kvalifisert for registrering
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. Merk: ikke-helende sår eller sår er tillatt hvis de skyldes tumorassosierte hudlesjoner
  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Farmakologisk ukompensert, symptomatisk hypotyreose
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon

• Nylig operasjon innenfor følgende parametere:

  • Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon eller fjerning/biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før studiebehandling
  • Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 10 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: hvis en pasient nylig har hatt en operasjon utenfor det foreskrevne intervallet, må fullstendig sårheling fra nevnte operasjon ha skjedd før første dose av studiebehandlingen. Merk: Ferske tumorbiopsier bør utføres minst 7 dager før registrering. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske prosedyrer, inkludert biopsier, er ikke kvalifisert
• Korrigert QT-intervall beregnet av Fridericia-formelen (QTcF) > 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose av studiebehandlingen Merk: Tredobbelt EKG-evalueringer vil bli utført og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering

• Pasienter med uavklart toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 1 ved baseline fra en tidligere kreftbehandling, med følgende unntak:

  • Alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene
  • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med behandlende lege
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med XL092, kan bare inkluderes etter konsultasjon med hovedutforsker
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som XL092
• Pasienter som er gravide (positiv serum- eller urinprøve innen 72 timer før påmelding) eller ammer. Gravide er ekskludert fra denne studien fordi XL092 er en neste generasjons tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av den ammende forelderen med XL092, bør amming avbrytes dersom den ammende forelderen behandles med XL092. Merk: Hvis en uringraviditetstest er positiv eller ikke kan bekreftes negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, i henhold til den behandlende etterforskerens mening
• XL092 administreres oralt; Pasienter som ikke er i stand til å svelge, beholde og/eller absorbere piller er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av behandlingen
• Andre forhold som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller pasientens evne til å fullføre studien