XL092 (Zanzalintynib) do leczenia pacjentów z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym z przerzutami lub nieoperacyjnym

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony mięsak gładkokomórkowy, który został klinicznie uznany za przerzutowy lub nieoperacyjny. Patologia musi zostać zweryfikowana w ośrodku onkologicznym wyznaczonym przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN), takim jak Lurie Cancer Center przy Northwestern University
• Pacjenci musieli przejść wcześniej > 2 linie leczenia przeciwnowotworowego, ale inhibitorem kinazy tyrozynowej nie mogą być więcej niż 2 linie leczenia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja (v) 1.1
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania dokumentów świadomej zgody
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności wynoszący 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) lub > 70% w skali Karnofsky'ego
• Leukocyty (białe krwinki [WBC]) ≥ 3000/mcL
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mcL (bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni od pobrania próbki przesiewowej)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL bez transfuzji w ciągu 14 dni od pobrania próbki laboratoryjnej do badań przesiewowych
• Płytki krwi (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/l) bez transfuzji w ciągu 14 dni od pobrania próbki laboratoryjnej do badań przesiewowych
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy mieszcząca się w placówce; u pacjentów z chorobą Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (AST) ≤ 3 x ULN instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 3 x ULN instytucji
• Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x GGN instytucji; dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości, ALP ≤ 5 x GGN
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x ULN instytucji LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min ( ≥ 0,67 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta
• Klirens kreatyniny ≥ 40ml/min
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg ( ≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (lub czas protrombinowy [PT] lub czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT]; zostanie zastosowany jeden) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x GGN (chyba że pacjent jest leczony antykoagulantem, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów [w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia])
• Pacjentka w wieku rozrodczym (POCBP) i każdy z jej partnerów zdolnych do reprodukcji plemników musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 186 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia. Wymagana jest również dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa).
• Pacjenci ze zdolnością rozrodczą wytwarzającą plemniki (PWSPRC) leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) z partnerami w wieku rozrodczym od chwili wyrażenia świadomej zgody przez cały czas trwania badania uczestnictwa oraz przez 120 dni po zakończeniu terapii
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową > 50% w badaniu MUGA lub echokardiogramie
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć wymagania protokołu i zastosować się do nich
• Pacjenci muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni lekiem XL092
• Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek rodzaj drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badany inhibitor kinazy) w ciągu 14 dni przed leczeniem w dniu 1 badania
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej > 2 terapie inhibitorami kinazy tyrozynowej
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania, chyba że wyzdrowieli po wcześniejszej terapii (toksyczność i/lub powikłania) na tyle, że spełniają teraz wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacyjne
• Pacjenci, którzy zostali poddani radioterapii z powodu przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci, którzy zostali poddani systemowemu leczeniu radionuklidami w ciągu 6 tygodni (42 dni) przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci z klinicznie istotnymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii wymagającymi ciągłego leczenia, zgodnie z opinią badacza prowadzącego włączającego pacjenta

• Pacjenci ze znanym wcześniej lub współistniejącym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 2 lat od pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Można wprowadzić następujące wyjątki:

  • Dla pacjentów z nowotworami złośliwymi, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą lub rak szyjki macicy in situ; lub powierzchowne nowotwory skóry, zlokalizowane nowotwory o niskim stopniu złośliwości uznane za wyleczone i nieleczone terapią ogólnoustrojową oraz przypadkowo zdiagnozowany rak prostaty, jeśli stopień zaawansowania jest ≤ T2N0M0 i wynik w skali Gleasona ≤ 6
  • Dla pacjentów z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą nadtwardówkową czaszki, jeśli nie są odpowiednio leczeni radioterapią i (lub) zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i są stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, u których przypadkowo wykryto izolowaną zmianę w mózgu o średnicy < 1 cm, mogą się kwalifikować po zatwierdzeniu przez głównego badacza, jeśli zmiana radiologicznie jest stabilna przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką i nie wymaga leczenia według oceny badacza. Uwaga: kwalifikujący się pacjenci muszą nie mieć objawów neurologicznych i nie otrzymywać leczenia kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci stosujący jednocześnie terapię przeciwzakrzepową z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną lub bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) oraz inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem). Uwaga: Dozwolone leki przeciwzakrzepowe to aspiryna w małych dawkach stosowana w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH). Dawki terapeutyczne LMWH nie są dozwolone u pacjentów z przerzutami do mózgu. Uwaga: Pacjenci musieli odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym leczeniem objętym badaniem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Pacjenci, którzy przyjmują jakiekolwiek leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed rejestracją. Uwaga: dozwolone jest przyjmowanie leków uzupełniających w celu leczenia objawów nowotworu

• Pacjent cierpi na niekontrolowaną, istotną, współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

  • Zaburzenia układu krążenia:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsades de pointes)
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenia niedokrwienne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, którzy nie wymagali wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą się kwalifikować, muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez głównego badacza (PI)
    • Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe o charakterze klinicznym istotnym żylnym lub innym niż naczyniowo-mózgowy (CVA)/TIA w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego

  • Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Guzy naciekające przewód pokarmowy z wnętrzności zewnętrznych
    • Aktywna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki
    • Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy potwierdzić przetokę brzuszną, perforację przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny
    • Znane żylaki żołądka lub przełyku
    • Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka, przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności zostanie ostatecznie usunięta, a pacjent nie ma objawów
• Pacjenci z klinicznie istotnym krwiomoczem, krwawymi wymiotami lub krwiopluciem > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innym znaczącym krwawieniem (np. krwotokiem płucnym) w wywiadzie w ciągu 84 dni przed rejestracją
• Kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby tchawicy lub oskrzeli
• Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne, w tym między innymi żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę.

Uwaga: Pacjenci z wewnątrznaczyniowym naciekiem guza (np. skrzepliną nowotworową w żyle nerkowej lub żyle głównej dolnej) mogą się kwalifikować po uzyskaniu zgody PI

• Pacjentom zdolnym do oddania komórek jajowych w celu reprodukcji nie wolno tego robić przez cały czas trwania badania i przez 186 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.
• Pacjentom, którzy mogą oddać nasienie w celu reprodukcji, nie wolno tego robić przez cały czas trwania badania oraz przez 96 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu, w tym między innymi:

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: to kryterium ma zastosowanie wyłącznie w momencie rejestracji; jeśli u pacjenta w trakcie leczenia objętego badaniem rozwinie się infekcja, może on nadal otrzymywać badane leczenie. Uwaga: dozwolone jest profilaktyczne leczenie antybiotykami
  • Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS)
  • Znany pozytywny wynik testu na obecność lub podejrzenie zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu jednego miesiąca przed rejestracją. Uwaga: aby kwalifikować się do włączenia do badania, wymagane jest wykazanie, że pacjent w pełni wyzdrowiał po infekcji
  • Poważna, niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. Uwaga: niegojące się rany lub owrzodzenia są dozwolone, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z nowotworem
  • Zespół złego wchłaniania
  • Farmakologicznie niewyrównana, objawowa niedoczynność tarczycy
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh)
  • Zapotrzebowanie na hemodializę lub dializę otrzewnową
  • Historia przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych

• Niedawny zabieg operacyjny w zakresie następujących parametrów:

  • Poważny zabieg chirurgiczny (np. operacja przewodu pokarmowego lub usunięcie/biopsja przerzutu do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed leczeniem objętym badaniem
  • Drobny zabieg chirurgiczny (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł niedawno operację poza wyznaczonym okresem, całkowite zagojenie się rany po tej operacji musiało nastąpić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Biopsję świeżego guza należy wykonać co najmniej 7 dni przed rejestracją. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych, w tym po biopsjach
• Skorygowany odstęp QT obliczony wzorem Fridericia (QTcF) > 480 ms w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (EKG) przed pierwszą dawką badanego leku Uwaga: zostaną przeprowadzone trzykrotne oceny EKG i zostanie wykorzystana średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF w celu ustalenia kwalifikowalności

• Pacjenci z jakąkolwiek nierozwiązaną toksycznością według kryteriów CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) o stopniu ≥ 1 na początku poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z następującymi wyjątkami:

  • Łysienie, bielactwo nabyte i wartości laboratoryjne
  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2. będą oceniani indywidualnie, po konsultacji z lekarzem prowadzącym
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać, że zaostrzy się w wyniku leczenia XL092, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z głównym badaczem
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do XL092
• Pacjenci w ciąży (dodatni wynik badania surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem) lub karmiący piersią. Z tego badania wyłączono osoby w ciąży, ponieważ XL092 jest inhibitorem kinazy tyrozynowej nowej generacji o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia XL092 rodzica karmiącego piersią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli rodzic karmiący piersią jest leczony XL092. Uwaga: Jeżeli test ciążowy z moczu da wynik pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które według opinii badacza prowadzącego mogą ograniczać przestrzeganie wymogów badania
• XL092 podaje się doustnie; pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć, zatrzymać i/lub wchłonąć tabletek, nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu badanego środka lub stosowali badany wyrób w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku
• Inne stany, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub możliwości ukończenia badania przez pacjenta