XL092 (Zanzalintinibe) para o tratamento de pacientes com leiomiossarcoma metastático ou irressecável

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter leiomiossarcoma confirmado histologicamente que foi clinicamente determinado como metastático ou irressecável. A patologia deve ter sido revisada em um centro de câncer designado pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN), como o Lurie Cancer Center da Northwestern University
• Os pacientes devem ter sido submetidos a > 2 linhas anteriores de tratamento antineoplásico, mas não mais do que 2 linhas de tratamento podem ser um inibidor da tirosina quinase
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos no dia da assinatura de quaisquer documentos de consentimento informado
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou > 70% na Escala de Karnofsky
• Leucócitos (glóbulos brancos [leucócitos]) ≥ 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de 14 dias após a coleta da amostra de triagem)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 14 dias após a coleta de amostras laboratoriais de triagem
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) sem transfusão dentro de 14 dias após a coleta de amostras laboratoriais de triagem
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do LSN normal; para pacientes com doença de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x LSN
• Alanina aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN institucional
• Aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN institucional; para pacientes com metástase óssea documentada, ALP ≤ 5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min ( ≥ 0,67 mL/s) usando a equação de Cockcroft-Gault
• Depuração de creatinina ≥ 40mL/min
• Proporção proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg ( ≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (ou tempo de protrombina [TP] ou tempo de tromboplastina parcial [PTT]; será usado um) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes [dentro de 10 dias do início do tratamento])
• Paciente com potencial para engravidar (POCBP) e qualquer um de seus parceiros com capacidade reprodutiva de produção de espermatozoides devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz ao longo do estudo e por 186 dias após a última dose de tratamento. Método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo), também é necessário
• Pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma (PWSPRC) tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência), com parceiros com potencial para engravidar a partir do momento do consentimento informado, durante a duração do estudo participação, e por 120 dias após a conclusão da terapia
• Os pacientes devem ter fração de ejeção > 50% por exame MUGA ou ecocardiograma
• Os pacientes devem ser capazes de compreender e cumprir os requisitos do protocolo
• Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento anterior com XL092
• Pacientes que receberam qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo um inibidor de quinase experimental) nos 14 dias anteriores ao tratamento do primeiro dia do estudo
• Pacientes que receberam > 2 terapias anteriores com inibidores de tirosina quinase
• Pacientes que tiveram quimioterapia ou radioterapia anteriores nas 4 semanas anteriores ao dia 1 do estudo, a menos que tenham se recuperado da terapia anterior (toxicidade e/ou complicações), de modo que agora atendam a todos os outros critérios de elegibilidade
• Pacientes que receberam radioterapia para metástases ósseas nos 14 dias anteriores ao registro
• Pacientes que foram submetidos a tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas (42 dias) antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes com complicações clinicamente relevantes de radioterapia anterior que requerem terapia contínua, de acordo com a opinião do investigador responsável pelo tratamento que inscreveu o paciente

• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 2 anos após a primeira dose do tratamento do estudo. Nota: As seguintes exceções podem ser feitas:

  • Para pacientes com doenças malignas como carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ; ou cânceres de pele superficiais, tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica e câncer de próstata com diagnóstico incidental se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e escore de Gleason ≤ 6
  • Para pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam tratados adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Pacientes com achado incidental de lesão cerebral isolada <1 cm de diâmetro podem ser elegíveis após aprovação do investigador principal se a lesão estiver radiograficamente estável por 4 semanas antes da primeira dose e não exigir tratamento de acordo com o julgamento do investigador. Nota: Os pacientes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes que estão em terapia anticoagulante concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina ou trombina direta e inibidores do fator Xa) e inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Nota: Os anticoagulantes permitidos são aspirina em baixas doses para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Doses terapêuticas de HBPM não são permitidas em pacientes com metástases cerebrais. Nota: Os pacientes devem ter descontinuado os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes do primeiro tratamento do estudo, o que for mais longo
• Pacientes que estejam tomando algum medicamento complementar (por exemplo, suplementos fitoterápicos ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas (14 dias) antes do registro. Nota: é permitido tomar medicamentos complementares para tratar os sintomas do câncer

• O paciente tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes)
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio ou outros eventos isquêmicos clinicamente significativos nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Pacientes que não necessitaram de terapia anticoagulante prévia podem ser elegíveis, devem ser discutidos e aprovados pelo investigador principal (PI)
    • Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou acidente venoso ou não cerebrovascular (AVC)/AIT anterior clinicamente significativo eventos tromboembólicos arteriais nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
    • História prévia de miocardite

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • Tumores que invadem o trato GI a partir de vísceras externas
    • Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática ou pancreatite aguda
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal devem ser confirmados antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o indivíduo esteja assintomático
• Pacientes com hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho ou outro histórico de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) nos 84 dias anteriores ao registro
• Lesões pulmonares cavitantes ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica
• Lesões que invadem vasos sanguíneos importantes, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

Nota: Pacientes com extensão tumoral intravascular (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou veia cava inferior) podem ser elegíveis após aprovação do IP

• Pacientes que são capazes de doar óvulos para fins de reprodução não devem fazê-lo durante o estudo e por 186 dias após a última dose do tratamento
• Os pacientes que são capazes de doar esperma para fins de reprodução não devem fazê-lo durante o estudo e por 96 dias após a última dose do tratamento

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Nota: Este critério aplica-se apenas no momento da inscrição; se um paciente desenvolver uma infecção durante o tratamento do estudo, ele poderá continuar a receber o tratamento do estudo. Nota: o tratamento profilático com antibióticos é permitido
  • Infecção conhecida por hepatite B ou C aguda ou crônica, vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Teste positivo conhecido ou suspeita de infecção por SARS-CoV-2 um mês antes da inscrição. Nota: É necessária a demonstração de que o paciente se recuperou totalmente da infecção para ser elegível para inscrição
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. Nota: feridas ou úlceras que não cicatrizam são permitidas se forem causadas por lesões cutâneas associadas a tumores
  • Síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo sintomático e farmacologicamente descompensado
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
  • História de transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas

• Cirurgia recente dentro dos seguintes parâmetros:

  • Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal ou remoção/biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes do tratamento do estudo
  • Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: se um paciente foi submetido a uma cirurgia recente fora do intervalo prescrito, a cicatrização completa da ferida da referida cirurgia deve ter ocorrido antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Biópsias de tumores recentes devem ser realizadas pelo menos 7 dias antes do registro. Pacientes com complicações contínuas clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo Observação: Avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade

• Pacientes com qualquer toxicidade não resolvida grau ≥ 1 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) no início do estudo de uma terapia anticâncer anterior, com as seguintes exceções:

  • Alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais
  • Pacientes com neuropatia grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico assistente
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com XL092 podem ser incluídos somente após consulta com o investigador principal
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao XL092
• Pacientes grávidas (teste de soro ou urina positivo nas 72 horas anteriores à inscrição) ou amamentando. Gestantes estão excluídas deste estudo porque XL092 é um inibidor de tirosina quinase de última geração com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe que amamenta com XL092, a amamentação deve ser interrompida se a mãe que amamenta for tratada com XL092. Nota: Se um teste de gravidez de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, de acordo com a opinião do investigador responsável pelo tratamento
• XL092 é administrado por via oral; pacientes que não conseguem engolir, reter e/ou absorver comprimidos não são elegíveis para este estudo
• Pacientes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou que usaram um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento
• Outras condições que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo