XL092 (Zanzalintinib) para el tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma metastásico o irresecable

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un leiomiosarcoma histológicamente confirmado que se haya determinado clínicamente que es metastásico o irresecable. La patología debe haber sido revisada en un centro oncológico designado por la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN), como el Centro Oncológico Lurie de la Universidad Northwestern.
• Los pacientes deben haber recibido > 2 líneas previas de tratamiento antineoplásico, pero no más de 2 líneas de tratamiento pueden ser un inhibidor de la tirosina quinasa.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años el día de la firma de cualquier documento de consentimiento informado.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o > 70 % en la escala de Karnofsky.
• Leucocitos (glóbulos blancos [WBC]) ≥ 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días posteriores a la recolección de la muestra de detección)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de los 14 días posteriores a la recolección de la muestra de laboratorio de detección
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) sin transfusión dentro de los 14 días posteriores a la recolección de muestras de laboratorio de detección
• Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,2 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional del LSN normal; para pacientes con enfermedad de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 x LSN
• Alanina aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN institucional
• Aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN institucional
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN institucional; para pacientes con metástasis ósea documentada, ALP ≤ 5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min
• Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (o tiempo de protrombina [PT] o tiempo de tromboplastina parcial [PTT]; se utilizará uno) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x LSN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes [dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento])
• El paciente en edad fértil (POCBP) y cualquiera de sus parejas con capacidad reproductiva productora de esperma deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el transcurso del estudio y durante 186 días después de la última dosis del tratamiento. También se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón).
• Los pacientes con capacidad reproductiva productora de esperma (PWSPRC) tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia), con parejas en edad fértil desde el momento del consentimiento informado, durante la duración del estudio. participación, y durante 120 días después de completar la terapia
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección > 50% mediante exploración MUGA o ecocardiograma.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y cumplir los requisitos del protocolo.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que han recibido tratamiento previo con XL092
• Pacientes que hayan recibido cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido un inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del día 1 del estudio.
• Pacientes que han recibido > 2 tratamientos previos con inhibidores de la tirosina quinasa.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia previa dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio, a menos que se hayan recuperado de su terapia anterior (toxicidad y/o complicaciones), de modo que ahora cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia para metástasis óseas dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Pacientes que se hayan sometido a tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas (42 días) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes con complicaciones clínicamente relevantes de radioterapia previa que requieran terapia continua, según la opinión del investigador tratante que inscribe al paciente.

• Pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente conocida que esté progresando o que requiera tratamiento activo dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se pueden hacer las siguientes excepciones:

  • Para pacientes con neoplasias malignas como el carcinoma de células basales de piel o el carcinoma de células escamosas de piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ; o cánceres de piel superficiales, tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica, y cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6
  • Para pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que estén tratados adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes con un hallazgo incidental de una lesión cerebral aislada <1 cm de diámetro pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal si la lesión es radiográficamente estable durante 4 semanas antes de la primera dosis y no requiere tratamiento según el criterio del investigador. Nota: Los pacientes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina o inhibidores directos de la trombina y del factor Xa) e inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Nota: Los anticoagulantes permitidos son aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM). No se permiten dosis terapéuticas de HBPM en pacientes con metástasis cerebrales. Nota: Los pacientes deben haber discontinuado los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes del primer tratamiento del estudio, lo que sea más prolongado.
• Pacientes que estén tomando medicamentos complementarios (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas (14 días) anteriores al registro. Nota: se permite tomar medicamentos complementarios para tratar los síntomas del cáncer.

• El paciente tiene una enfermedad reciente, intercurrente o significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

  • Trastornos cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes)
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otros eventos isquémicos clínicamente significativos dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes que no requirieron terapia anticoagulante previa pueden ser elegibles deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal (IP)
    • Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos arteriales venosos o no cerebrovasculares (ACV) o AIT clínicamente significativos previos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Historia previa de miocarditis.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • Tumores que invaden el tracto gastrointestinal desde vísceras externas
    • Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática o pancreatitis aguda.
    • Se debe confirmar la fístula abdominal, la perforación gastrointestinal, la obstrucción intestinal o el absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Várices gástricas o esofágicas conocidas.
    • Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses, a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto esté asintomático.
• Pacientes con hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de > 0,5 cucharadita (2,5 ml) de glóbulos rojos u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 84 días anteriores al registro.
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden vasos sanguíneos importantes, incluidos, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

Nota: Los pacientes con extensión tumoral intravascular (p. ej., trombo tumoral en la vena renal o en la vena cava inferior) pueden ser elegibles luego de la aprobación del IP.

• Las pacientes que sean capaces de donar óvulos con fines de reproducción no deberán hacerlo durante el transcurso del estudio y durante los 186 días posteriores a la última dosis del tratamiento.
• Los pacientes que sean capaces de donar esperma con fines de reproducción no deben hacerlo durante el transcurso del estudio y durante los 96 días posteriores a la última dosis del tratamiento.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio, incluidos, entre otros:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Este criterio se aplica únicamente al momento de la inscripción; Si un paciente desarrolla una infección mientras recibe el tratamiento del estudio, puede continuar recibiendo el tratamiento del estudio. Nota: se permite el tratamiento profiláctico con antibióticos.
  • Infección conocida por hepatitis B o C aguda o crónica, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
  • Prueba positiva conocida o sospecha de infección por SARS-CoV-2 dentro del mes anterior a la inscripción. Nota: Se requiere demostración de que el paciente se ha recuperado completamente de la infección para ser elegible para la inscripción.
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. Nota: se permiten heridas o úlceras que no cicatrizan si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
  • Síndrome de malabsorción
  • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente descompensado
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C)
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas

• Cirugía reciente dentro de los siguientes parámetros:

  • Cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal o extirpación/biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas previas al tratamiento del estudio
  • Cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: si un paciente ha tenido una cirugía reciente fuera del intervalo prescrito, la curación completa de la herida de dicha cirugía debe haber ocurrido antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 7 días antes del registro. Los pacientes con complicaciones clínicamente relevantes de procedimientos quirúrgicos previos, incluidas biopsias, no son elegibles.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad

• Pacientes con cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥ 1 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al inicio del estudio de una terapia anticancerígena previa, con las siguientes excepciones:

  • Alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio.
  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico tratante.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con XL092 pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a XL092
• Pacientes que estén embarazadas (prueba positiva en suero u orina dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción) o amamantando. Las personas embarazadas están excluidas de este estudio porque XL092 es un inhibidor de la tirosina quinasa de próxima generación con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre lactante con XL092, se debe interrumpir la lactancia si la madre lactante recibe tratamiento con XL092. Nota: Si una prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, según la opinión del investigador tratante.
• XL092 se administra por vía oral; Los pacientes que no pueden tragar, retener y/o absorber pastillas no son elegibles para este estudio.
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o han utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Otras condiciones que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.