XL092 (Zanzalintinib) til behandling af patienter med metastatisk eller ikke-operabelt leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet leiomyosarkom, som er klinisk fastslået at være metastatisk eller ikke-opererbart. Patologi skal være blevet gennemgået på et National Comprehensive Cancer Network (NCCN) udpeget cancercenter, såsom Northwestern University's Lurie Cancer Center
• Patienter skal have gennemgået > 2 tidligere linjer med antineoplastisk behandling, men ikke mere end 2 linjers behandling kan være en tyrosinkinasehæmmer
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienter skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af et informeret samtykkedokument
• Patienter skal udvise en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale eller > 70 % på Karnofsky-skalaen
• Leukocytter (hvide blodlegemer [WBC]) ≥ 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage efter screeningsprøvetagning)
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 14 dage efter screening af laboratorieprøvetagning
• Blodplader (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) uden transfusion inden for 14 dage efter screening af laboratorieprøvetagning
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ULN; for patienter med Gilberts sygdom, total bilirubin ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferase (AST) ≤ 3 x institutionel ULN
• Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x institutionel ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x institutionel ULN; for patienter med dokumenteret knoglemetastaser, ALP ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
• Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (eller protrombintid [PT] eller partiel tromboplastintid [PTT]; en vil blive brugt) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia [inden for 10 dage efter behandlingsstart])
• Patienter i den fødedygtige alder (POCBP) og enhver af deres partnere med sædproducerende reproduktionsevne skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsens forløb og i 186 dage efter den sidste dosis behandling. Yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), er også påkrævet
• Patienter med sædproducerende reproduktionsevne (PWSPRC) behandlet eller tilmeldt denne protokol skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) med partnere i den fødedygtige alder fra tidspunktet for informeret samtykke, i hele undersøgelsens varighed deltagelse og i 120 dage efter afslutning af terapi
• Patienterne skal have ejektionsfraktion > 50 % ved enten MUGA-scanning eller ekkokardiogram
• Patienter skal være i stand til at forstå og overholde protokolkravene
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med XL092
• Patienter, der har modtaget en hvilken som helst type af småmolekylære kinasehæmmere (inklusive en kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 14 dage før undersøgelsesdag 1-behandling
• Patienter, der har modtaget > 2 tidligere behandlinger med tyrosinkinasehæmmere
• Patienter, der har haft tidligere kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, medmindre de er kommet sig over deres tidligere behandling (toksicitet og/eller komplikationer), således at de nu opfylder alle andre berettigelseskriterier
• Patienter, der har modtaget strålebehandling for knoglemetastaser inden for 14 dage før registrering
• Patienter, der har gennemgået systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger (42 dage) før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Patienter med klinisk relevante komplikationer fra tidligere strålebehandling, der kræver igangværende terapi, i henhold til vurdering fra den behandlende investigator, der indskriver patienten

• Patienter med en kendt tidligere eller samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 2 år efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Følgende undtagelser kan gøres:

  • Til patienter med maligniteter som basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft; eller overfladiske hudkræftformer, lokaliserede lavgradige tumorer, der anses for helbredte og ikke behandlet med systemisk terapi, og tilfældigt diagnosticeret prostatacancer, hvis de vurderes som stadie ≤ T2N0M0 og Gleason-score ≤ 6
  • Til patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Patienter med et tilfældigt fund af en isoleret hjernelæsion < 1 cm i diameter kan være berettiget efter principal investigator-godkendelse, hvis læsionen er radiografisk stabil i 4 uger før første dosis og ikke kræver behandling i henhold til investigators vurdering. Bemærk: Kvalificerede patienter skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, som er i samtidig antikoaguleringsbehandling med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin eller direkte trombin- og faktor Xa-hæmmere) og trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Bemærk: Tilladte antikoagulantia er lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavmolekylære hepariner (LMWH). Terapeutiske doser af LMWH er ikke tilladt hos patienter med hjernemetastaser. Bemærk: Patienter skal have seponeret orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er længst
• Patienter, der tager supplerende medicin (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) for at behandle sygdommen under undersøgelse inden for 2 uger (14 dage) før registrering. Bemærk: Det er tilladt at tage supplerende medicin til behandling af symptomer på kræften

• Patienten har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier (f.eks. ventrikulær flagren, ventrikulær fibrillation, Torsades de pointes)
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk på > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt eller andre klinisk signifikante iskæmiske hændelser inden for 12 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, der ikke har krævet forudgående antikoagulantbehandling, kan være kvalificerede, skal diskuteres og godkendes af den primære investigator (PI)
    • Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-cerebrovaskulær ulykke (CVA)/TIA arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Tidligere historie med myokarditis

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen fra eksterne indvolde
    • Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse eller akut pancreatitis
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Kendte gastriske eller esophageale varicer
    • Akut obstruktion af tarmen, maveudløbet eller bugspytkirtlen eller galdegangen inden for 6 måneder, medmindre årsagen til obstruktionen er endegyldigt håndteret, og patienten er asymptomatisk
• Patienter med klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 84 dage før registrering
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer større blodkar, herunder men ikke begrænset til inferior vena cava, pulmonal arterie eller aorta.

Bemærk: Patienter med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. tumortrombe i nyrevenen eller inferior vena cava) kan være kvalificerede efter PI-godkendelse

• Patienter, der er i stand til at donere æg med henblik på reproduktion, må ikke gøre det under hele undersøgelsesforløbet og i 186 dage efter den sidste behandlingsdosis
• Patienter, der er i stand til at donere sæd med henblik på reproduktion, må ikke gøre det i hele undersøgelsesforløbet og i 96 dage efter den sidste behandlingsdosis

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Dette kriterium gælder kun ved tilmelding; hvis en patient udvikler en infektion under undersøgelsesbehandling, kan de fortsætte med at modtage undersøgelsesbehandling. Bemærk: profylaktisk antibiotikabehandling er tilladt
  • Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom
  • Kendt positiv test for eller mistanke om infektion med SARS-CoV-2 inden for en måned før tilmelding. Bemærk: Demonstration af, at patienten er kommet sig helt fra infektionen, kræves for at være berettiget til tilmelding
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. Bemærk: ikke-helende sår eller sår er tilladt, hvis de skyldes tumorassocierede hudlæsioner
  • Malabsorptionssyndrom
  • Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyroidisme
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  • Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation

• Nylig operation inden for følgende parametre:

  • Større operation (f.eks. GI-operation eller fjernelse/biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før studiebehandling
  • Mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Hvis en patient for nylig har gennemgået en operation uden for det foreskrevne interval, skal fuldstændig sårheling fra nævnte operation have fundet sted før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Friske tumorbiopsier bør udføres mindst 7 dage før registrering. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke kvalificerede
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms inden for 14 dage pr. elektrokardiogram (EKG) før første dosis af undersøgelsesbehandling Bemærk: Der vil blive udført tredobbelte EKG-evalueringer, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse

• Patienter med uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 1 ved baseline fra en tidligere anticancerbehandling, med følgende undtagelser:

  • Alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne
  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den behandlende læge
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med XL092, må kun inkluderes efter konsultation med hovedinvestigator
• Patienter, som har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som XL092
• Patienter, der er gravide (positiv serum- eller urintest inden for 72 timer før indskrivning) eller ammer. Gravide er udelukket fra denne undersøgelse, fordi XL092 er en næste generation af tyrosinkinasehæmmere med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af den ammende forælder med XL092, bør amning afbrydes, hvis den ammende forælder behandles med XL092. Bemærk: Hvis en uringraviditetstest er positiv eller ikke kan bekræftes negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, ifølge den behandlende efterforskers udtalelse
• XL092 administreres oralt; patienter, der ikke er i stand til at sluge, tilbageholde og/eller absorbere piller, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse
• Patienter, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen
• Andre forhold, som efter investigators mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen