XL092 (занзалинтиниб) для лечения пациентов с метастатической или неоперабельной лейомиосаркомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную лейомиосаркому, которая клинически признана метастатической или неоперабельной. Патология должна быть рассмотрена в онкологическом центре, назначенном Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN), например, в Онкологическом центре Лурье Северо-Западного университета.
• Пациенты должны ранее пройти > 2 линии противоопухолевого лечения, но не более 2 линий лечения могут быть ингибиторами тирозинкиназы.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет на день подписания документов об информированном согласии.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) или > 70% по шкале Карновского.
• Лейкоциты (лейкоциты [WBC]) ≥ 3000/мкл
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней после сбора проб для скрининга)
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл без переливания в течение 14 дней после сбора лабораторных проб для скрининга
• Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 100 000/мм^3 (> 100 ГИ/л) без переливания в течение 14 дней после сбора лабораторных образцов для скрининга
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормальной ВГН; у пациентов с болезнью Жильбера общий билирубин ≤ 3 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x институциональная ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x институциональная ВГН
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x институциональная ВГН; для пациентов с подтвержденными костными метастазами ЩФ ≤ 5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта
• Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.
• Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,12 мг/ммоль)
• МНО (или протромбиновое время [ПВ] или частичное тромбопластиновое время [ЧТВ]; будет использоваться одно) ≤ 1,5
• АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН (если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов [в течение 10 дней после начала лечения])
• Пациентка детородного возраста (POCBP) и любой из ее партнеров, обладающих репродуктивной способностью к выработке спермы, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 186 дней после приема последней дозы лечения. Также необходим дополнительный метод контрацепции, например, барьерный метод (например, презерватив).
• Пациенты с репродуктивной способностью к производству спермы (PWSPRC), получающие лечение или включенные в этот протокол, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с партнерами детородного потенциала с момента информированного согласия на протяжении всего исследования. участие и в течение 120 дней после завершения терапии
• У пациентов должна быть фракция выброса > 50% по данным MUGA-сканирования или эхокардиограммы.
• Пациенты должны быть способны понимать и соблюдать требования протокола.
• Пациенты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение XL092.
• Пациенты, которые получали любой тип ингибитора низкомолекулярной киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до лечения в первый день исследования.
• Пациенты, которые ранее получали > 2 терапии ингибиторами тирозинкиназы.
• Пациенты, которые ранее проходили химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до первого дня исследования, если только они не выздоровели от предыдущей терапии (токсичности и/или осложнений) и теперь соответствуют всем остальным критериям отбора.
• Пациенты, получившие лучевую терапию по поводу костных метастазов в течение 14 дней до постановки на учет
• Пациенты, прошедшие системное лечение радионуклидами в течение 6 недель (42 дней) до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с клинически значимыми осложнениями от предшествующей лучевой терапии, требующие продолжения терапии, по мнению лечащего исследователя, зачислившего пациента

• Пациенты с известным ранее или сопутствующим злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Могут быть сделаны следующие исключения:

  • Для пациентов со злокачественными новообразованиями, такими как базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, перенесший потенциально излечивающую терапию, или рак шейки матки in situ; или поверхностный рак кожи, локализованные опухоли низкой степени злокачественности, которые считаются излеченными и не лечатся системной терапией, а также случайно диагностированный рак простаты, если стадия оценивается как стадия ≤ T2N0M0 и оценка Глисона ≤ 6.
  • Для пациентов с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или краниально-эпидуральным заболеванием, если они не получили адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильны в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациенты, у которых случайно обнаружено изолированное поражение головного мозга диаметром менее 1 см, могут иметь право на участие в программе после одобрения главного исследователя, если поражение рентгенологически стабильно в течение 4 недель до первой дозы и не требует лечения по решению исследователя. Примечание. Подходящие пациенты должны иметь неврологическую симптоматику и не лечиться кортикостероидами на момент приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые одновременно получают антикоагулянтную терапию пероральными антикоагулянтами (например, варфарином или прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) и ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Примечание. Разрешенными антикоагулянтами являются низкие дозы аспирина для кардиопротекции (согласно местным применимым рекомендациям) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Терапевтические дозы НМГ не разрешены пациентам с метастазами в головной мозг. Примечание. Пациенты должны прекратить прием пероральных антикоагулянтов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до начала первого исследуемого лечения, в зависимости от того, какой из них дольше.
• Пациенты, которые принимают какие-либо дополнительные лекарства (например, растительные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель (14 дней) до регистрации. Примечание: прием дополнительных препаратов для лечения симптомов рака разрешен.

• У пациента имеется неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые нарушения:

    • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, Torsades de pointes)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст., систолическое и > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другие клинически значимые ишемические события в течение 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациенты, которым не требовалась предшествующая антикоагулянтная терапия, могут иметь право на участие в исследовании, их должен обсудить и утвердить главный исследователь (ИП).
    • Легочная эмболия (ЛЭ) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные или нецереброваскулярные нарушения (ЦВА)/ТИА артериальные тромбоэмболические явления в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Предыдущий миокардит в анамнезе

  • Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт из наружных внутренних органов.
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит
    • Перед приемом первой дозы исследуемого препарата необходимо подтвердить наличие брюшного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, непроходимости кишечника или внутрибрюшного абсцесса.
    • Известные варикозные расширения вен желудка или пищевода
    • Острая непроходимость кишечника, выходного отдела желудка, поджелудочной железы или желчных протоков в течение 6 месяцев, если только причина непроходимости не будет окончательно устранена и у субъекта нет симптомов.
• Пациенты с клинически значимой гематурией, рвотой с кровью или кровохарканьем объемом > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другим значительным кровотечением в анамнезе (например, легочным кровотечением) в течение 84 дней до регистрации.
• Кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Поражения, прорастающие в крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту.

Примечание. Пациенты с внутрисосудистым распространением опухоли (например, опухолевым тромбом в почечной вене или нижней полой вене) могут иметь право на участие после одобрения ИП.

• Пациенты, способные стать донорами яйцеклеток с целью воспроизводства, не должны делать этого на протяжении всего исследования и в течение 186 дней после приема последней дозы лечения.
• Пациенты, способные стать донорами спермы с целью воспроизводства, не должны делать этого на протяжении всего исследования и в течение 96 дней после приема последней дозы лечения.

• Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании, включая, помимо прочего:

  • Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание. Этот критерий применяется только при регистрации; если у пациента во время лечения исследуемым препаратом развивается инфекция, он может продолжать получать исследуемое лечение. Примечание: допускается профилактическое лечение антибиотиками.
  • Известная инфекция острым или хроническим гепатитом B или C, известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Известный положительный результат теста на SARS-CoV-2 или подозрение на него в течение одного месяца до включения в программу. Примечание. Чтобы иметь право на участие в программе, необходимо доказать, что пациент полностью выздоровел от инфекции.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. Примечание: незаживающие раны и язвы допускаются, если они образовались вследствие опухолевых поражений кожи.
  • Синдром мальабсорбции
  • Фармакологически некомпенсированный симптоматический гипотиреоз.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью)
  • Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе
  • История трансплантации паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток

• Недавнее хирургическое вмешательство при следующих параметрах:

  • Крупное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте или удаление/биопсия метастазов головного мозга) в течение 8 недель до исследуемого лечения.
  • Небольшая хирургическая операция (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание: если пациенту недавно была проведена операция за пределами предписанного интервала, полное заживление ран после указанной операции должно произойти до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Биопсию свежей опухоли следует провести не менее чем за 7 дней до регистрации. Пациенты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права на участие в программе.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс в течение 14 дней на электрокардиограмму (ЭКГ) перед приемом первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Будет проведена трехкратная оценка ЭКГ и будет использовано среднее из этих трех последовательных результатов для QTcF. чтобы определить право на участие

• Пациенты с любой неразрешенной токсичностью, степень ≥ 1 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI) ≥ 1 на исходном уровне от предыдущей противораковой терапии, за следующими исключениями:

  • Алопеция, витилиго и лабораторные показатели
  • Пациенты с нейропатией ≥ 2 степени будут оцениваться индивидуально после консультации с лечащим врачом.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении XL092 нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
• Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными XL092 по химическому или биологическому составу.
• Беременные пациенты (положительный анализ сыворотки или мочи в течение 72 часов до включения в исследование) или кормящие грудью пациенты. Беременные люди исключены из этого исследования, поскольку XL092 является ингибитором тирозинкиназы нового поколения с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению кормящего родителя XL092, грудное вскармливание следует прекратить, если кормящий родитель получает лечение XL092. Примечание. Если тест на беременность в моче положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые, по мнению лечащего исследователя, могут ограничить соблюдение требований исследования.
• XL092 применяют перорально; пациенты, которые не могут глотать, удерживать и/или усваивать таблетки, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до приема первой дозы лечения.
• Другие условия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершить исследование.