XL092 (Zanzalintinib) voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd of niet-reseceerbaar leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd leiomyosarcoom hebben waarvan klinisch is vastgesteld dat het metastatisch of niet-reseceerbaar is. Pathologie moet zijn beoordeeld in een door het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) aangewezen kankercentrum, zoals het Lurie Cancer Center van de Northwestern University
• Patiënten moeten > 2 eerdere antineoplastische behandelingslijnen hebben ondergaan, maar niet meer dan 2 behandelingslijnen mogen een tyrosinekinaseremmer zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van eventuele documenten voor geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten een prestatiestatus van 0 of 1 vertonen op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale of > 70% op de Karnofsky Scale
• Leukocyten (witte bloedcellen [WBC]) ≥ 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 14 dagen na afname van het screeningsmonster)
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl zonder transfusie binnen 14 dagen na screening laboratoriummonsterafname
• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/mm^3 (> 100 GI/L) zonder transfusie binnen 14 dagen na screening van laboratoriummonsterafname
• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normale ULN; voor patiënten met de ziekte van Gilbert, totaal bilirubine ≤ 3 x ULN
• Alanineaminotransferase (ASAT) ≤ 3 x institutionele ULN
• Aspartaataminotransferase (ALT) ≤ 3 x institutionele ULN
• Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x institutionele ULN; voor patiënten met gedocumenteerde botmetastasen, ALP ≤ 5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN OF berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Creatinineklaring ≥ 40 ml/min
• Urine-eiwit-creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (of protrombinetijd [PT] of partiële tromboplastinetijd [PTT]; er wordt er één gebruikt) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt [binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling])
• Patiënten die zwanger kunnen worden (POCBP) en hun partners met spermaproducerend vermogen moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende 186 dagen na de laatste dosis behandeling. Er is ook een aanvullende anticonceptiemethode nodig, zoals een barrièremethode (bijvoorbeeld een condoom).
• Patiënten met spermaproducerend voortplantingsvermogen (PWSPRC) die behandeld of ingeschreven zijn volgens dit protocol moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding), met partners die zwanger kunnen worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van het onderzoek deelname, en gedurende 120 dagen na voltooiing van de therapie
• Patiënten moeten een ejectiefractie > 50% hebben op basis van een MUGA-scan of echocardiogram
• Patiënten moeten in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en eraan te voldoen
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met XL092
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling op onderzoeksdag 1 een kleinmoleculaire kinaseremmer hebben gekregen (inclusief een experimentele kinaseremmer)
• Patiënten die > 2 eerdere behandelingen met tyrosinekinaseremmers hebben gekregen
• Patiënten die eerder chemotherapie of bestralingstherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1, tenzij ze zodanig hersteld zijn van hun eerdere therapie (toxiciteit en/of complicaties) dat ze nu aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie radiotherapie hebben gekregen voor botmetastasen
• Patiënten die binnen 6 weken (42 dagen) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een systemische behandeling met radionucliden hebben ondergaan
• Patiënten met klinisch relevante complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie die een voortgezette behandeling vereisen, volgens de mening van de behandelende onderzoeker die de patiënt inschrijft

• Patiënten met een bekende eerdere of gelijktijdige maligniteit die verergert of een actieve behandeling vereist binnen 2 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Let op: De volgende uitzonderingen kunnen worden gemaakt:

  • Voor patiënten met maligniteiten zoals basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan of in situ baarmoederhalskanker; of oppervlakkige huidkanker, gelokaliseerde laaggradige tumoren die genezen worden geacht en niet zijn behandeld met systemische therapie, en incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker indien beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason-score ≤ 6
  • Voor patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten met een incidentele bevinding van een geïsoleerde hersenlaesie < 1 cm in diameter kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de hoofdonderzoeker als de laesie gedurende 4 weken vóór de eerste dosis radiografisch stabiel is en volgens het oordeel van de onderzoeker geen behandeling vereist. Opmerking: patiënten die in aanmerking komen, moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die gelijktijdig een antistollingstherapie ondergaan met orale anticoagulantia (bijv. warfarine of directe trombine- en factor Xa-remmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Opmerking: Toegestane anticoagulantia zijn een lage dosis aspirine ter bescherming van het hart (volgens de lokaal geldende richtlijnen) en heparines met laag molecuulgewicht (LMWH). Therapeutische doses LMWH zijn niet toegestaan ​​bij patiënten met hersenmetastasen. Opmerking: Patiënten moeten binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling zijn gestopt met orale anticoagulantia, afhankelijk van welke periode het langst is
• Patiënten die aanvullende medicijnen gebruiken (bijvoorbeeld kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) om de onderzochte ziekte binnen 2 weken (14 dagen) vóór registratie te behandelen. Let op: het nemen van aanvullende medicijnen om de symptomen van de kanker te behandelen is toegestaan

• De patiënt heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Hart- en vaatziekten:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen (bijv. ventrikelflutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes)
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
    • Beroerte (inclusief TIA), myocardinfarct of andere klinisch significante ischemische voorvallen binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten die geen eerdere behandeling met antistollingsmiddelen nodig hadden, kunnen in aanmerking komen. Dit moet worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI).
    • Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerder klinisch significant veneus of niet-cerebrovasculair accident (CVA)/TIA arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Voorgeschiedenis van myocarditis

  • Maagdarmstelselaandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen vanuit externe ingewanden
    • Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces moeten worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Acute obstructie van de darm, de maaguitgang, de pancreas of de galwegen binnen 6 maanden, tenzij de oorzaak van de obstructie definitief onder controle is en de patiënt asymptomatisch is
• Patiënten met klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 84 dagen vóór registratie
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen, inclusief maar niet beperkt tot de onderste vena cava, longslagader of aorta.

Opmerking: Patiënten met intravasculaire tumorextensie (bijv. tumortrombus in de nierader of onderste vena cava) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de PI

• Patiënten die in staat zijn eicellen te doneren met het oog op de voortplanting, mogen dit niet doen tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 186 dagen na de laatste dosis behandeling
• Patiënten die in staat zijn sperma te doneren met het oog op de voortplanting, mogen dit niet doen tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 96 dagen na de laatste dosis behandeling

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Let op: Dit criterium geldt alleen bij inschrijving; Als een patiënt tijdens de onderzoeksbehandeling een infectie ontwikkelt, mag hij of zij de onderzoeksbehandeling blijven krijgen. Let op: profylactische behandeling met antibiotica is toegestaan
  • Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte
  • Bekende positieve test op of vermoedelijke infectie met SARS-CoV-2 binnen één maand voorafgaand aan inschrijving. Let op: Om in aanmerking te komen voor inschrijving is een demonstratie vereist dat de patiënt volledig hersteld is van de infectie
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. Let op: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als deze het gevolg zijn van tumorgerelateerde huidlaesies
  • Malabsorptiesyndroom
  • Farmacologisch niet-gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  • Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie

• Recente operatie binnen de volgende parameters:

  • Grote operatie (bijv. gastro-intestinale operatie of verwijdering/biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Kleine chirurgische ingrepen (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Let op: als een patiënt onlangs een operatie heeft ondergaan buiten het voorgeschreven interval, moet volledige wondgenezing van die operatie hebben plaatsgevonden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Let op: Verse tumorbiopten moeten minimaal 7 dagen vóór registratie worden uitgevoerd. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van eerdere chirurgische ingrepen, waaronder biopsieën, komen niet in aanmerking
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Opmerking: ECG-evaluaties in drievoud zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen

• Patiënten met onopgeloste toxiciteit van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad ≥ 1 bij baseline ten opzichte van een eerdere behandeling tegen kanker, met de volgende uitzonderingen:

  • Alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden
  • Patiënten met neuropathie graad ≥ 2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de behandelende arts.
  • Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door de behandeling met XL092 mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als XL092
• Patiënten die zwanger zijn (positieve serum- of urinetest binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving) of borstvoeding geven. Zwangere mensen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat XL092 een tyrosinekinaseremmer van de volgende generatie is met potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de zogende ouder met XL092, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de zogende ouder wordt behandeld met XL092. Let op: Als een urinezwangerschapstest positief is of niet negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, volgens de mening van de behandelende onderzoeker
• XL092 wordt oraal toegediend; Patiënten die geen pillen kunnen slikken, vasthouden en/of absorberen, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten die momenteel deelnemen of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis behandeling een onderzoeksapparaat hebben gebruikt
• Andere omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien in gevaar zouden brengen