XL092 (Zanzalintinib) för behandling av patienter med metastaserande eller inoperabelt leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat leiomyosarkom som kliniskt har fastställts vara metastaserande eller icke-opererbart. Patologi måste ha granskats vid ett utsett cancercenter av National Comprehensive Cancer Network (NCCN), såsom Northwestern Universitys Lurie Cancer Center
• Patienter måste ha genomgått > 2 tidigare rader av antineoplastisk behandling, men inte mer än 2 behandlingslinjer kan vara en tyrosinkinashämmare
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienter måste vara ≥ 18 år gamla på dagen för undertecknande av alla dokument för informerat samtycke
• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale eller > 70 % på Karnofsky-skalan
• Leukocyter (vita blodkroppar [WBC]) ≥ 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar efter screeningprovtagning)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL utan transfusion inom 14 dagar efter screening av laboratorieprovtagning
• Trombocyter (PLT) ≥ 100 000/mm^3 (> 100 GI/L) utan transfusion inom 14 dagar efter screening av laboratorieprovtagning
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre gräns för normal ULN; för patienter med Gilberts sjukdom, totalt bilirubin ≤ 3 x ULN
• Alaninaminotransferas (ASAT) ≤ 3 x institutionell ULN
• Aspartataminotransferas (ALT) ≤ 3 x institutionell ULN
• Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x institutionell ULN; för patienter med dokumenterad benmetastasering, ALP ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med användning av Cockcroft-Gaults ekvation
• Kreatininclearance ≥ 40 ml/min
• Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,12 mg/mmol)
• INR (eller protrombintid [PT] eller partiell tromboplastintid [PTT]; en kommer att användas) ≤ 1,5
• aPTT ≤ 1,5 x ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia [inom 10 dagar efter behandlingsstart])
• Patienter i fertil ålder (POCBP) och någon av deras partner med spermieproducerande reproduktionsförmåga måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studiens gång och i 186 dagar efter den sista behandlingen. Ytterligare preventivmetod, såsom en barriärmetod (t.ex. kondom) krävs också
• Patienter med spermieproducerande reproduktionsförmåga (PWSPRC) som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens), med partners i fertil ålder från tidpunkten för informerat samtycke, under hela studien. deltagande och i 120 dagar efter avslutad terapi
• Patienterna måste ha ejektionsfraktion > 50 % genom antingen MUGA-skanning eller ekokardiogram
• Patienterna måste kunna förstå och följa protokollkraven
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Uteslutningskriterier:

• Patienter som tidigare fått behandling med XL092
• Patienter som har fått någon typ av småmolekylära kinashämmare (inklusive en kinashämmare under prövning) inom 14 dagar före studiedag 1 behandling
• Patienter som har fått > 2 tidigare behandlingar med tyrosinkinashämmare
• Patienter som tidigare har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 om de inte har återhämtat sig från sin tidigare behandling (toxicitet och/eller komplikationer) så att de nu uppfyller alla andra behörighetskriterier
• Patienter som har fått strålbehandling för skelettmetastaser inom 14 dagar före registrering
• Patienter som har genomgått systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor (42 dagar) före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienter med kliniskt relevanta komplikationer från tidigare strålbehandling som kräver pågående terapi, enligt åsikten från den behandlande utredaren som registrerar patienten

• Patienter med en känd tidigare eller samtidig malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 2 år efter första dosen av studiebehandlingen. Obs: Följande undantag kan göras:

  • För patienter med maligniteter som basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer; eller ytlig hudcancer, lokaliserade låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi, och tillfälligtvis diagnostiserad prostatacancer om de bedöms som stadium ≤ T2N0M0 och Gleason-poäng ≤ 6
  • För patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Obs: Patienter med ett tillfälligt fynd av en isolerad hjärnskada < 1 cm i diameter kan vara berättigade efter godkännande från huvudprövare om lesionen är radiografiskt stabil i 4 veckor före första dosen och inte kräver behandling enligt utredarens bedömning. Obs: Kvalificerade patienter måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen
• Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin eller direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) och trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Obs: Tillåtna antikoagulantia är lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och hepariner med låg molekylvikt (LMWH). Terapeutiska doser av LMWH är inte tillåtna hos patienter med hjärnmetastaser. Obs: Patienterna måste ha avbrutit orala antikoagulantia inom 3 dagar eller 5 halveringstider före första studiebehandlingen, beroende på vilket som är längst
• Patienter som tar några kompletterande mediciner (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor (14 dagar) före registrering. Obs: det är tillåtet att ta kompletterande mediciner för att behandla symtom på cancer

• Patienten har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikulärt fladder, ventrikelflimmer, Torsades de pointes)
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt på > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller andra kliniskt signifikanta ischemiska händelser inom 12 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Patienter som inte behövt tidigare antikoagulantbehandling kan vara berättigade måste diskuteras och godkännas av huvudutredaren (PI)
    • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikant venös eller icke-cerebrovaskulär olycka (CVA)/TIA arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
    • Tidigare historia av myokardit

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen från yttre inälvor
    • Aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, eller akut pankreatit
    • Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen av studiebehandlingen
    • Kända mag- eller esofagusvaricer
    • Akut obstruktion av tarmen, magutloppet eller bukspottkörteln eller gallgången inom 6 månader om inte orsaken till obstruktionen definitivt hanteras och patienten är asymtomatisk
• Patienter med kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 84 dagar före registrering
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive men inte begränsat till inferior vena cava, lungartär eller aorta.

Obs: Patienter med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i njurven eller inferior vena cava) kan vara berättigade efter PI-godkännande

• Patienter som är kapabla att donera ägg i reproduktionssyfte får inte göra det under hela studiens gång och under 186 dagar efter den sista behandlingsdosen
• Patienter som är kapabla att donera spermier i reproduktionssyfte får inte göra det under hela studiens gång och under 96 dagar efter den sista behandlingsdosen

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande, inklusive men inte begränsat till:

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Obs: Detta kriterium gäller endast vid registrering; om en patient utvecklar en infektion under studiebehandlingen kan de fortsätta att få studiebehandling. Obs: profylaktisk antibiotikabehandling är tillåten
  • Känd infektion med akut eller kronisk hepatit B eller C, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom
  • Känt positivt test för eller misstänkt infektion med SARS-CoV-2 inom en månad före inskrivningen. Obs: Det krävs att patienten har återhämtat sig helt från infektionen för att vara berättigad till inskrivning
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. Obs: icke-läkande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörrelaterade hudskador
  • Malabsorptionssyndrom
  • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  • Krav på hemodialys eller peritonealdialys
  • Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller

• Senaste operationen inom följande parametrar:

  • Stor operation (t.ex. GI-operation eller avlägsnande/biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före studiebehandling
  • Mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) inom 10 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Obs: om en patient nyligen har genomgått en operation utanför det föreskrivna intervallet, måste fullständig sårläkning från nämnda operation ha skett före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Färska tumörbiopsier bör utföras minst 7 dagar före registrering. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dos av studiebehandling. Obs: Tredubbla EKG-utvärderingar kommer att utföras och genomsnittet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet

• Patienter med någon olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad ≥ 1 vid baslinjen från en tidigare anticancerbehandling, med följande undantag:

  • Alopeci, vitiligo och laboratorievärden
  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med den behandlande läkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med XL092 får endast inkluderas efter samråd med huvudutredaren
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som XL092
• Patienter som är gravida (positivt serum- eller urinprov inom 72 timmar före inskrivning) eller ammar. Gravida personer utesluts från denna studie eftersom XL092 är en nästa generations tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av den ammande föräldern med XL092, bör amningen avbrytas om den ammande föräldern behandlas med XL092. Obs: Om ett uringraviditetstest är positivt eller inte kan bekräftas negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, enligt den behandlande utredarens åsikt
• XL092 administreras oralt; patienter som inte kan svälja, behålla och/eller absorbera piller är inte kvalificerade för denna studie
• Patienter som för närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första behandlingen
• Andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra studien